Tesis y disertaciones
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Item Algunos aspectos del comportamiento químico de las 2-a-furil (a-tienil)-4- [2-oxopirrolidin-1-il] -1,2,3,4- tetrahidroquinolinas sustituidas(Universidad Industrial de Santander, 2007) Mora Cruz, Uriel; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichLas 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas (1,2,3,4-THQ) son interesantes blancos de estudios, debido a su amplia gama de aplicaciones. Es así que el desarrollo de nuevas y efectivas metodologías sintéticas es una tarea constante para el químico orgánico, pero quizás una de las metodologías que es más ampliamente usada para la generación de este tipo de estructuras, es la reacción de imino-Diels-Alder. A partir de las 1,2,3,4-THQ se pueden obtener las quinolinas mediante oxidación, utilizando azufre elemental (S8) como agente oxidante. Estos compuestos también son de gran importancia tanto industrial como farmacológica. De otro lado, la gran reactividad del anillo del furano y en especial frente a dienófilos hace que sea usado como bloque de construcción para acceder a policíclos cuando se usa en la reacción de Diels-Alder intramolecular, con la cual se obtuvo las isoindolo[2,1a]quinolinas. Ya que la síntesis de las quinolinas -furil y -tienil sustituidas demostró ser muy efectiva y debido a los resultados de estudios preliminares de citotoxicidad y contra el Trypanosoma cruzi, parásito causante de la enfermedad de Chagas, se resalta el hecho que algunas pueden convertirse en las cabezas de serie para el estudio del tratamiento contra dicha enfermedad.Item Construcción efectiva de nuevas moléculas quinolínicas y benzofuranícas vía reacciones de cicloadicion (4+2) y (3+2) a partir de materias primas renovables(Universidad Industrial de Santander, 2010) Romero Bohórquez, Arnold Rafael; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichLos compuestos heterocíclicos siempre han demostrado promisorias propiedades como biomoléculas. Dentro de la mayoría de metodologías sintéticas utilizadas para la construcción de sistemas heterocíclicos sobresalen las reacciones de cicloadición [4+2] y [3+2], poderosas herramientas sintéticas gracias a su gran versatilidad y elevada estereoselectividad. Teniendo en mente la necesidad de combatir las enfermedades que aquejan a la humanidad, ha habido un progreso significativo en el desarrollo de estrategias para sintetizar nuevos agentes terapéuticos. Continuando con la investigación del Laboratorio de Química Orgánica y Biomolécular dirigida al desarrollo nuevos compuestos que sean modelos atractivos en la búsqueda de sustancias bioactivas y la implemententación de nuevas metodologías acordes a la química sostenible, en el desarrollo de esta investigación se veló por reducir el impacto ambiental de los procesos de síntesis y purifi por ejemplo, estrategias de síntesis que disminuyeron el número de pasos sintéticos de acuerdo con la economía atómica (condensación multicomponente); en lo posible se utilizó condiciones catalíticas; se intentó siempre maximizar la eficiencia energética ejecutando las reacciones a temperatura y presión ambiente; también se implementó el uso de medios y condiciones de reacción seguras (CO2 en condiciones supercríticas y medios de reacción como el PEG-400) y gracias a la diversidad de la flora colombiana, en este trabajo se contó con precursores considerados materias primas renovables, como el trans-anetol e isoeugenol, productos naturales fenólicos (extraídos de los aceites esenciales o extractos de fuentes vegetales). En resumen, esta investigación doctoral se orientó nuevos compuestos tetrahidroquinolínicos y dihidrobenzo[b]furanos) de sencillez estructural con alto potencial farmacológico usando metodologías acordes con la química sostenible, buscando hacer un modesto aporte al desarrollo de la química medicina colombiana en la etapa de descubrimiento de nuevas entidades farmacológicas con actividad biológica potencial.Item Empleo del citronelal como bloque de construcción renovable en la síntesis de nuevos derivados octahidroacridinicos vía reacción imino diels-alder catiónica intramolecular(Universidad Industrial de Santander, 2016) Acelas Mantilla, Edgar Mauricio De Jesus; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich; Romero Bohorquez, Arnold RafaelDentro de los diferentes heterociclos nitrogenados se destacan las octahidroacridinas, compuestos que exhiben una notable actividad farmacológica actuando principalemente como moduladores sinápticos. Los esfuerzos sintéticos se han enfocado únicamente a la preparación diastereoselectiva del núcleo de la octahidroacridina destacándose la reacción imino Diels-Alder como ruta versátil para la construcción de este heterociclo. No obstante se evidencia que es posible continuar investigando esta reacción en términos de la diastereoselectividad que ofrecen los diferentes grupos unidos a los sustratos de ciclación, el uso de fuentes renovables de citronelal y el desarrollo de nuevos derivados (híbridos moleculares) con el objeto de potenciar aún más su actividad farmacológica. Por esta razón, en este trabajo se describe una metodología altamente diastereoselectiva para la preparación de octahidroacridinas a través de la reacción imino Diels-Alder catiónica intramolecular de anilinas N-sustituídas que involucra el uso del aceite esencial de Cymbopogon nardus como fuente renovable de citronelal, además de la construcción, mediante cicloadición 1,3-dipolar, de diferentes derivados octahidroacridina-isoxazol y octahidroacridina-1,2,3-triazol. Así mismo, se estudió el efecto del tamaño del grupo sustituyente en la anilina de partida al cual se le atribuyó la diastereoselectividad trans observada de acuerdo al concepto de relevo quiral. Los compuestos obtenidos resultan análogos de diversas estructuras a las cuales se les atribuye una gran variedad de actividades farmacológicas.Item Estudio de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol y empleo de fenoles y sus derivados en la síntesis de 2,5-dihidro-1-benzoxepinas y evaluación de sus actividades biológicas(Universidad Industrial de Santander, 2010) Muñoz Acevedo, Amner; Stashenko, Elena E.; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichEste trabajo hace parte de las investigaciones del Centro Nacional de Investigaciones para la Agroindustrialización de Especies Vegetales Aromáticas y Medicinales, CENIVAM. Estuvo enfocado en buscar especies aromáticas y medicinales enriquecidas con timol, carvacrol, estragol o trans-anetol, puesto que estos compuestos y sus AE tienen propiedades biológicas aprovechables y, por su posible aplicación en la industria. Asimismo, obtener nuevas benzoxepinas a través de modificaciones químicas empleando fenoles sustituidos y un AE con carvacrol, para demostrar la aplicabilidad de los AE como materia prima en síntesis; y, finalmente, estudiar algunas bioactividades (e.g., antioxidantes y anti-acetilcolinesterasa) de los AE y de las moléculas sintéticas derivadas. El primer capítulo contiene la recopilación de la composición química de: extractos de 9 especies de albahacas (flores y hojas), diferenciados por análisis estadístico multivariable; y, de extractos y aceites de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol. El segundo capitulo reporta la ruta sintética en cuatro etapas empleada para la obtención de nuevas 1-benzoxepinas sustituidas, a partir de fenoles sustituidos y un aceite esencial que contienen carvacrol. Se utilizaron como principales herramientas sintéticas la transposición de Claisen y la metátesis con cierre de anillo. Todos los compuestos involucrados en cada etapa fueron caracterizados mediante IR, CG-EM y RMN. Finalmente, el tercer capítulo incluye las evaluaciones in vitro de las propiedades antioxidantes, mediante métodos colorimétricos de screening (ensayos con el catión-radical ABTS+• ) y sistema modelo (oxidación del ácido linoleico), y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los AE bajo estudio junto con todas las moléculas sintetizadas. Adicionalmente, los datos obtenidos de los valores de TEAC de las moléculas sintéticas se correlacionaron con sus PI, determinados a través de cálculos computacionales. Se incluyen algunos resultados preliminares de actividades antifúngica, antiprotozoarios (Leishmania chagasi y Trypanosoma cruzi) y citotoxicidad.Item Estudio del potencial sintético de orto-alilanilinas y 5-alil-4,6-dicloropirimidinas dirigido al desarrollo de nuevas baterías de derivados de sistemas policíclicos nitrogenados de interés biológico(Universidad Industrial de Santander, 2016) Acosta Quintero, Lina María; Palma Rodríguez, Alirio; Cobo Domingo, JustoDentro de los múltiples sistemas heterocíclicos usados frecuentemente como andamios moleculares en el diseño y desarrollo de nuevas moléculas biológicamente activas, un lugar privilegiado lo ocupan las dihidrodibenzo[b,e]azepinas, las dihidrodibenzo[b,f]azepinas, las pirimidinas y los benzimidazoles, sistemas heterocíclicos nitrogenados ampliamente estudiados debido a que hacen parte de la estructura molecular de medicamentos de uso actual. Teniendo en consideración el inherente y reconocido valor fármaco–biológico de estos sistemas heterocíclicos, en la presente Tesis Doctoral se plantearon dos objetivos. De una parte, se seleccionaron como modelos dos fármacos centrados en el núcleo de la dibenzo[b,e]azepina: la mianserina, un potente antidepresivo, y la epinastina, un efectivo antihistamínico, y se estudió la viabilidad de diferentes rutas sintéticas diseñadas en el Laboratorio de Síntesis Orgánica de la UIS como alternativas a las ya existentes, para acceder a nuevas series de análogos estructurales de estos dos fármacos. De otra parte, se diseñó y se validó una ruta de síntesis para preparar nuevas series de derivados de la 5,6–dihidro–11H–benzo[b]pirimido[5,4–f]azepina, un sistema heterocíclico diaza–análogo de la dibenzo[b,f]azepina, del cual se tiene muy poca información de carácter sintético y biológico. Usando como guía los postulados de la estrategia DOS, se creó una quimioteca estructuralmente diversa de derivados de este sistema tricíclico a través de la funcionalización de la posición C–4 con el anillo del benzimidazol, lo que resultó en la creación de nuevos híbridos moleculares del tipo dihidro–11H– benzo[b]pirimido[5,4–f]azepina–benzimidazol, y con otros grupos de carácter nucleofílico, que, en el caso de la función hidracina, permitió el acceso a derivados desconocidos del sistema tetracíclico 12,13–dihidro–7H–[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pirimido[4,5–b]benzo[f]azepina. Finalmente, el estudio de la actividad anticancerígena de las nuevas 5,6–dihidroItem Fenilpropanos c6-c2 en la síntesis sostenible de nuevas moléculas tipo (neo) lignanos, agentes con potencial actividad antioxidante y antitumoral(Universidad Industrial de Santander, 2010) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichEl trabajo desarrollado recopila información sobre algunos sistemas moleculares conocidos como lignanos y las unidades que los constituyen, los fenilpropanos (Cé-C3). Teniendo presente la importancia biológica de estos compuestos naturales (lignanos y fenilpropanos), se estudió su arquitectura molecular y planteó, según el análisis retrosintético, la herramienta de síntesis idónea para su obtención. Vía reacciones Sv2 se obtuvieron los ésteres y éteres (iso) eugenólicos, con rendimientos superiores al 90 %. Por otro lado, bajo condiciones básicas de reacción (NaOH) y empleando formaldehido, se realizó la hidroximetilación del eugenol y la obtención de un nuevo derivado 1,3-dioxano (13). Las cicloadiciones [3+2] y [4+2], reacción de Diels-Alder, fueron empleadas en la síntesis de lignanos carbo- heterociclos. De igual forma se implementaron parámetros de reacción medioambientalmente amigables, introduciendo el PEG 400 y catalizadores heterogéneos (SiO2-0-SO3H). Por otro lado, se llevó a cabo por primera vez la síntesis de heterolignanos aril-naftalénicos y dímeros indánicos del isoeugenol, empleando el aceite esencial de clavo como precursor. Se obtuvieron un total de 13 moléculas (hetero) carbociclos con rendimientos entre el 40 y el 90 %. Su completa caracterización estructural fue elucidada empleando espectroscopia IR, CG-EM y H, 138€ RMN 1D y 2D. Los compuestos sintetizados fueron evaluados contra cuatro tipos de líneas celulares cancerígenas, obteniendo un heterolignano líder en estudios anticancerígeno (28) con un ICso = 8.0 uHM contra células de cáncer de mama (MCF-7). Por otro lado, el ydiisoeugenol y el 1,3-dioxano demostraron un alto potencial antioxidante con un valor de TEAC = 2.6 y 2.4, respectivamente, superior a los compuestos de referencia BHA, BHT y vitamina E. De igual forma al evaluar tres derivados acilados de los eugenoles ante protozoos flagelados, se encontró que el p-nitrobenzoato de eugenilo (9 presenta un 1C50 = 6.92 pM contra 7. cruzí (forma epimastigote) y 8.64 4M contra L. chagasi (forma promastigote), valores destacables para ser un compuesto líder en estudios biomédicos.Item Materiales nano celulósicos funcionalizados y su evaluación en la desestabilización de emulsiones agua en aceite(Universidad Industrial de Santander, 2016) Gomez Jaimes, Franci Nathalie; Combariza Montañez, Marianny Yajaira; Blanco Tirado, CristianEn esta investigación se generaron nanofibrillas de celulosa (NFC) funcionalizadas para su aplicación en la deshidratación de emulsiones naturales de crudos pesados colombianos. Las NFC se obtuvieron por oxidación con TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-piperidin1-oxilo) a partir de celulosa comercial. La funcionalización de las NFC se realizó a través de una metodología de amidación con aminas primarias de cadena larga (dodecilamina y octadecilamina) y la sal de uronio TBTU [O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N' tetrametiluronio tetra-fluoroborato] como agente amidante. Los productos derivados, denominados NFC-AMDC12 y NFC-AMDC18, se caracterizaron por Microscopía Electrónica de Barrido (FESEM), Espectroscopía Infrarroja (IR-ATR) y Difracción de rayos X (DRX). Asimismo, se determinaron las propiedades térmicas de estos materiales por Análisis Termogravimétrico (TGA) y sus propiedades hidrofóbicas se evaluaron por las mediciones de ángulo de contacto (CA). Con base en esto, se generaron dos nanofluidos de los productos NFC-AMDC12 y NFC-AMDC18 en tolueno. Para evaluar la capacidad de desestabilización de la emulsión de una emulsión natural de crudo pesado colombiano ‘C52M’ (BSW 55 %) se realizaron pruebas de botella convencionales, análisis reológicos y microscopía convencional de la emulsión antes y durante el tratamiento químico. Los materiales nanocelulósicos funcionalizados mostraron propiedades térmicas e hidrofóbicas mejoradas y una eficiencia de hasta el 73 % en la deshidratación del C52M, así como una reducción en la viscosidad del crudo tratado, razón por la cual estos materiales se consideran una alternativa ambientalmente amigables a los agentes demulsificantes sintéticos usados convencionalmente.Item Preparación de nuevos híbridos triazol-(hidroxi)quinolinas como posibles agentes antifúngicos e insecticidas(Universidad Industrial de Santander, 2021) Luna Parada, Luz Karime; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichBasándose en la táctica de hibridación molecular y el potencial de reacciones de cicloadición 1,3dipolar tipo química clic se prepararon y caracterizaron dos tipos híbridos moleculares: híbridos hidroxiquinolintriazoles conjugados basados en la estructura de la 8hidroxiquinolina e híbridos quinolintriazoles fusionados, derivados del fragmento 7cloroquinolin4ilo proveniente de la 2,7dicloroquinolina. Su preparación se basó en el protocolo de SharplessFokin usando el sulfato de cobre (II) pentahidrato y ácido ascórbico (ascorbato de sodio) en una mezcla de disolventes, agua y alcoholes. La realización de la prospección biológica (actividad antifúngica e insecticida) de nuevos híbridos obtenidos arrojó los nuevos resultados interesantes sobre las propiedades inhibitorias del crecimiento de los hongos de los géneros Candida y Fusarium y de las larvas del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda). Los resultados de la actividad antifúngica in vitro de los híbridos conjugados indicaron que algunas moléculas muestran fuerte actividad fungicida con CIM entre 7,8 y 62,5 µg/mL y CFM entre 15,6 y 125 µg/mL. Las propiedades insecticidas (LD50 327,1996,9 g/larva) de los híbridos fusionados se examinaron realizando bioensayos por aplicación tópica de los compuestos sobre larvas de peso promedio 500 ± 50 mg. El análisis de la actividad antialimentaria de los derivados reveló que las CE50 estuvieron en el rango de 316,0 hasta 630,1 µg/mL. En conclusión, la simplicidad y la eficacia del procedimiento sintético empleado para la generación de los dos tipos de híbridos quinolintriazólicos no solo permitieron su preparación a gran escala sino su evaluación tanto in vitro e in vivo sobre diferentes modelos de hongos e insectos abriendo un camino para el desarrollo de nuevos modelos de moléculas con actividad antifúngica y/o insecticida que puedan ser útiles para combatir los hongos y/o insectos que atacan a la palma aceite y al cultivo de maíz.Item Síntesis de (1,2,3,4-tetrahidro)quinolinas e isoindolo (2,1-a)quinolin-11(5h)-onas, potenciales agentes antioxidantes o anticancerígenos, vía reacción imino diels-alder en condiciones de química verde(Universidad Industrial de Santander, 2015) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichLa síntesis de moléculas orgánicas teniendo como modelos los diseños naturales, en especial los alcaloides, es una de las vías más efectivas para acceder a estructuras con potencial actividad biológica. Por tal razón, en esta investigación se llevó a cabo la optimización de condiciones de reacción para la obtención pequeñas librerías de compuestos análogos de las 1,2,3,4-tetrahidrqouinolinas (THQs) con rendimientos buenos y excelentes. Se empleó la reacción de Diels-Alder (DA) como herramienta líder en la obtención de N-hterociclos de seis miembros, usando por primera vez el SDS en solución acuosa a pH ácido en la síntesis imino DA de demanda inversa. Bajo estas condiciones se obtuvieron dos series de 20 y 9 compuestos, las 2-metil-THQ (3, 68-99 %) y las 2-aril-THQ (8, 15-56 %), respectivamente. Por otra parte, se sintetizó un nuevo sólido ácido a base de celulosa, AMCell-SO3H, el cual se empleó en la preparación de una serie de 19 moléculas, las isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (11, 45-82 %). Así mismo, se emplearon condiciones de reacción convencionales como el CAN en acetonitrilo como solvente para la obtención de una serie de 2-aril-quinolinas (5, 54-82 %); así como el BF3·OEt2 en acetonitrilo para llevar a cabo la síntesis de una nueva serie de 5-isoprenil- isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (14, 68-90 %). Por último se evaluó la actividad antioxidante de las 2-metil-THQ econtrando dos compuestos líderes en ensayos antiradicalarios como el 3a y el 3o con valores de TEAC de 1.41 y 1.27 respectivamente, superiores a los compuestos de referencia. De igual forma, se realizaron los ensayos de citotoxicidad para un panel de muestras, encontrando un nuevo hit contra líneas celulares de cáncer de cérvix. El compuesto 11l presentó una actividad IC50 de 78 nM y fue inactvio contra líneas celulares de fibroblastos.Item Síntesis de híbridos de la combretastatina a4 con los núcleos cromeno-quinolina y dihidroquinazolinona a través de reacciones imino diels-alder y ciclo condensación multicomponente como potenciales agentes antivirales(Universidad Industrial de Santander, 2020) Peñaranda Gómez, Angelica Del Pilar; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich; Puerto Galvis, Carlos EduardoEste proyecto de investigación fue enfocado en explorar la reacción imino Diels-Alder en su versión intramolecular como estrategia para la síntesis de nuevos compuestos heterocíclicos, demostrando que esta reacción es una herramienta poderosa y eficiente para la construcción de moléculas policíclicas. Para este fin, el trabajo experimental fue dividido en etapas donde la primera fue subdivida en dos partes fundamentales :1) preparación de los intermediarios 2-(cinamiloxi)-benzaldehídos por medio de una reacción O-alquilación; 2) el estudio de las condiciones de reacción imino Diels-Alder vía intramolecular para la síntesis de las cromeno[4,3-b]quinolinas. En una segunda etapa, se implementó el enfoque de reacción multicomponente (RMC) como estrategia de síntesis para la preparación de compuestos bioactivos con mayor diversidad estructural de manera rápida y eficiente aplicando el concepto de economía atómica, realizando la evaluación de las condiciones de la reacción para acceder a la formación de las respectivas 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-onas. Resaltando el potencial biológico de los sistemas N,O-heterocíclicos preparados, se finalizó este trabajo de investigación realizando la evaluación biológica de las moléculas preparadas en colaboración con el grupo de investigación dermatológica de la Universidad de Antioquia, determinando preliminarmente la actividad antiviral de algunos derivados y permitiendo determinar su potencial aplicación en estudios superiores hacia dianas biológicas especificas contribuyendo al desarrollo de agentes antivirales.Item Síntesis y caracterización de nuevos compuestos derivados de los sistemas tricíclicos de la benzo[f]pirazino[1,2-a]azepino-1,4-diona y benzo[f][1,2,4]triazino[4,5-a]azepin-4(3h)-ona de interés biológico(Universidad Industrial de Santander, 2017) Guerrero Pardo, Sergio Andres; Palma Rodriguez, AlirioLos sistemas heterociclícos nitrogenados de la tetrahidro–1–benzazepina, la 2,5– dicetopiperazina y la 1,2,4–triazina han sido ampliamente estudiados tanto desde el punto de visto sintético como farmacológico debido a que hacen parte del andamio estructural de numerosos compuestos que poseen un alto potencial biológico. Es por eso, que el Laboratorio de Síntesis Orgánica (LSO) de la Universidad Industrial de Santander ha enfocado sus esfuerzos en crear nuevos sistemas heterocíclicos que no han sido reportados. Así, mediante la utilización de una ruta de síntesis propia se logró acceder a 20 nuevos compuestos tricíclicos: siete 3–bencil –6–hidroxi–3–2,3,4a,5,6,7–hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2–a] azepina–1,4–dionas, siete 6–hidroxi–3–(2–hidroxietil)–2,3,4a,5,6,7–hexahidrobenzo [f]pirazino[1,2–a]azepina–1,4–dionas y seis 6–hidroxi–4a,5,6,7–tetrahidrobenzo[f][1,2,4] triazino[4,5–a]azepin–4(3H)–onas, a partir de los 2–((2–alilaril)amino)acetatos de metilo como sustratos de partida clave. En esta trabajo de investigación se reportan las propiedades físicas y espectroscópicas de los productos intermedios y finales obtenidos durante la síntesis, por medio de los métodos convencionales de elucidación como la espectroscopia de infrarrojo (IR), cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC–MS), espectrometría de masas de ionización por Electrospray (ESI–MS), espectrometría de masas de alta resolución (HRMS), resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) y de carbono (RMN 13C) y en algunos casos difracción de rayos X de monocristal. Teniendo en cuenta la importancia que poseen estos heterosistemas, la actividad anticancerígena de la mayoría de los compuestos que se reportan por primera vez fueron evaluados en 60 líneas celulares de cáncer en el Instituto Nacional de Cancer (NCI) de los Estados Unidos.