Diseño y síntesis de nuevos híbridos moleculares entre los sistemas 4-aminoquinolina y 4-tiazolidinona como posibles agentes antiprotozoarios

Abstract

La malaria es uno de los más serios problemas de salud pública a escala mundial. Recientes estimaciones sugieren que anualmente se presentan de 300 a 500 millones de casos clínicos, dejando como resultado entre 1.1-2.7 millones de muertes. Además del costo directo en vidas humanas, hay clara evidencia que la malaria contribuye significativamente a la pobreza en los países del Tercer Mundo y al subdesarrollo económico. Este panorama es empeorado por la aparición y propagación de cepas de parásitos resistentes, que ha catalizado la búsqueda de nuevos agentes antimaláricos con actividad biológica mejorada. Históricamente, las 4-aminoquinolinas han representado parte de las esperanzas de una cura radical de la malaria. Es así como en el presente trabajo se describe el diseño racional, preparación, caracterización estructural y actividad biológica antiplasmodio de una nueva clase de compuestos híbridos utilizando como estructura base el núcleo 7-cloro-4-aminoquinolina anclado a una importante estructura antimicrobiana como el anillo 4-tiazolidinona. El diseño molecular se realizó aplicando estudios de SAR, el principio de hibridación molecular y un cribado virtual utilizando como criterio seleccionador el valor calculado de propiedades moleculares relacionadas con ADMET. La estrategia que buscaba introducir diversidad estructural en la cadena lateral de análogos de la cloroquina y ampliar el espectro de actividad biológica de este tipo de compuestos, arrojó los siguientes resultados de gran relevancia, no reportados antes en la literatura científica. -Se consiguió diseñar, sintetizar y caracterizar 10 nuevos híbridos 2-aril y -heteroaril-3-[-7- cloroquinolin-4-ilamino)-alcano]-1,3-tiazolidin-4-onas, que resultaron con potente actividad antimalárica in vitro. -Se realizó por primera vez un estudio de actividad antituberculosa de derivados quinolínicos desarrollados totalmente en Colombia, que incluyen además, aislamientos clínicos nacionales tipificados en los estudios de resistencia llevados a cabo en el INS, y -Se logró descubrir nuevos compuestos, conteniendo el sistema 4-tiazolidinona, con potencial actividad inhibitoria de la enzima AChE.