Relacion estructura/actividad de hibridos moleculares de tetrahidroquinolina/isoxazolina sobre el metabolismo bioenergetico mitocondrial

Abstract

El melanoma invasivo de piel es considerado un problema de salud pública dado su incremento constante de incidencia en las últimas décadas. Anualmente se diagnostican alrededor de 200.000 nuevos casos de lesiones malignas de piel en el mundo y 46.500 muertes. Sin embargo, pese a la constante búsqueda de nuevos agentes con potencial anticancerígeno, los fármacos empleados no suelen ser selectivos hacia células cancerígenas, desencadenan efectos secundarios y son proclives a crear resistencia. En consecuencia, en el presente trabajo se evaluó el mecanismo de acción y el efecto de una serie de derivados de híbridos moleculares de Tetrahidroquinolina/Isoxazolina con sustituyentes (hidrógeno, metil, metoxi y cloro en el C-6 del anillo tetrahidroquinolínico) a 1, 5, 12.5 y 25µM sobre el metabolismo bioenergético mitocondrial, con base en resultados preliminares que indican que estos compuestos presentan efectos citotóxicos sobre las células de melanoma murino. Para alcanzar este objetivo se aislaron mitocondrias íntegras de hígado de rata Wistar siguiendo el método reportado por Voss, y se incubaron con los híbridos de THQ/Isoxazolina empleando glutamato y succinato como sustratos oxidables. El oxígeno consumido fue cuantificado empleando un oxígrafo Hansatech con un electrodo tipo Clark. Además, se evaluó el efecto de estos híbridos sobre las enzimas involucradas en el transporte de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial mediante métodos espectrofotométricos y polarográficos. Los resultados obtenidos indican que los híbridos moleculares evaluados poseen una posible actividad desacopladora, desarticulando la oxidación de sustratos con la síntesis de ATP mediante el transporte de protones desde el espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial. Esto genera la disminución del potencial de membrana y, en consecuencia, un aumento del transporte de electrones a través de los complejos de la cadena respiratoria para compensar esta pérdida.