Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)Méndez Sánchez, Stelia CarolinaVesga Gamboa, Luis CarlosBohóquez Calderon, Liseth Paola Tatiana2022-11-152022-11-152022-11-022022-11-02https://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/12048El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, entre los tipos de cáncer con peores estadísticas se encuentra el cáncer de hígado, por tal motivo, es necesario potencializar los efectos de sus terapias convencionales. Con base en esto, el objetivo de este trabajo de grado fue, identificar metabolitos secundarios de plantas medicinales que potencialicen el efecto anticanceroso de la doxorrubicina, el oxaliplatino y el sorafenib en células de hepatocarcinoma humano, teniendo como diana terapéutica la mitocondria. Primero, se realizó un cribado de una base de datos con 187 metabolitos mediante docking molecular, utilizando la interfaz Maestro de la suite Schrödinger Drug Discovery (2020-4), a partir del cual se identificó las posibles interacciones de los metabolitos con el sitio de unión del NADH en el complejo I (PDBID:5XTD, resolución de 3,70 Å), y los sitios Qo y Qi en el complejo III (PDBID:5XTE, resolución de 3,40 Å) de la cadena respiratoria mitocondrial. El timol, carvacrol y ácido gálico fueron seleccionados como los posibles mejores inhibidores del complejo I, por sus propiedades ADME, docking score (DS), energías de afinidad (EA) (timol: DS:-2,4/EA:-29,0 Kcal/mol, carvacrol: DS:-2,31/EA:18,8 Kcal/mol, ácido gálico: DS:-4,57/EA:-17,1 Kcal/mol) e interacciones que podrían tener con residuos importantes en el sitio de unión del NADH (Phe101, Phe229, Phe93 y Glu209). Por otro lado, fueron seleccionados el timol y carvacrol como posibles inhibidores del complejo III, de igual forma, por sus propiedades ADME, DS, EA (Sito Qo: timol: DS:-3,41/EA:-43,6 Kcal/mol, carvacrol: DS:-4,03/EA:-16,3 Kcal/mol; Sitio Qi: timol: DS:-5,01/EA:-28,7 Kcal/mol, carvacrol: DS:-5,22/EA:-34,1 Kcal/mol) e interacciones que podrían tener con residuos presentes en los sitos Qo y Qi(Asp252, Tyr256, Tyr131, Leu250, Trp272, Tyr273, Ala84, Glu271, Arg80). Luego, se determinó la concentración citotóxica al 50% (CC50) a las 48 horas de tratamiento, de los metabolitos seleccionados (carvacrol: 344, ácido gálico: 143 y timol: 478 µM), sobre células de hepatocarcinoma humano (HepG2) empleando MTT (Mossmann, 1983) y de los fármacos sorafenib, doxorrubicina y oxaliplatino cuyos valores fueron 2,9, 0,2 y 13 µM, respectivamente. También, se realizaron ensayos de citotoxicidad, durante 12, 24 y 48 horas de tratamiento, con tres concentraciones diferentes, de mezclas entre carvacrol, ácido gálico, sorafenib y doxorrubicina, con el objetivo de identificar el índice de combinación (IC) y el índice de reducción de dosis (DRI por sus siglas en ingles “Dose-Reduction Index”). La mezcla carvacrol-sorafenib se seleccionó como la mejor, cuyos IC a las 48 horas fueron 0,52, 0,67 y 0,44, y DRI fueron,sorafenib: 3,87/carvacrol: 3,83;sorafenib: 3,00/carvacrol: 2,98,sorafenib: 4,60/carvacrol: 4,57, para concentraciones del 0,25CC50, 0,5CC50 y CC50, respectivamente, además, produjo un cambio significativo en la viabilidad con sus tres concentraciones evaluadas, desde 12 horas de tratamiento. Finalmente, se llevaron a cabo ensayos de respiración celular, durante 12 horas de tratamiento en una concentración del 0,25CC50 de esta mezcla (carvacrol: 86 µM y sorafenib: 0,725 µM), donde se identificó que disminuyó la velocidad de consumo de oxígeno en un 32% en un estado desacoplado, indicando que la capacidad máxima respiratoria de las células se vio afectada.application/pdfspainfo:eu-repo/semantics/openAccessCáncer de hígadoCitotoxicidadHepG2Metabolitos secundariosMitocondriaSinergismoUniversidad Industrial de SantanderTesis/Trabajo de grado - Monografía - PregradoUniversidad Industrial de Santanderhttps://noesis.uis.edu.coLiver cancerCytotoxicityHepG2Secondary metabolitesMitochondriaSynergismhttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)