Doctorado en Ciencias Biomédicas

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Browsing Doctorado en Ciencias Biomédicas by browse.metadata.evaluator "Méndez, Stelia Carolina"

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    Eficacia, seguridad y efecto inmunomodulador del tratamiento tópico con miltefosina en ratones con leishmaniasis cutánea resistentes/susceptibles al fármaco
    (Universidad Industrial de Santander, 2025-02-20) Neira Fuentes, Laura; Escobar Rivero, Patricia; Leal, Sandra; Torres, Francy; Upequi, Alexandra; Muñoz, Gerardo; Méndez, Stelia Carolina
    Introducción: La leishmaniasis cutánea (LC) en América Latina representa un problema de salud pública debido a la heterogeneidad de la enfermedad, los riesgos de diseminación y los inconvenientes de los pocos tratamientos existentes. La reformulación de la miltefosina (MTF), utilizada en cápsulas orales a formulaciones tópicas constituye una opción a corto plazo. Objetivo: diseñar una formulación conteniendo MTF para uso tópico y evaluar su eficacia, seguridad y el efecto inmunomodulatorio. Complementariamente, se generaron y caracterizaron cepas resistentes al fármaco. Metodología: se prepararon hidrogeles de MTF(p/v%) y se determinaron sus propiedades fisicoquímicas, estructurales, reológicas y funcionales evaluando color, consistencia, pH, viscosidad, porosidad, tamaño de partículas, capacidad de liberación de compuestos. La actividad antileishmania se evaluó in vitro y en ratones BALB/c infectados con L. amazonensis. Se determinó la citotoxicidad e irritación/corrosión en piel de ratón. El efecto inmunomodulador se evaluó in situ determinando la liberación de citoquinas. Se realizaron análisis histopatológicos y ultraestructurales. Se generaron cepas resistentes por presión selectiva del fármaco y se caracterizaron según su el índice de resistencia, infectividad, expresión de marcadores genéticos, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y cuantificación de cuerpos lipídicos. Resultados: Los hidrogeles fueron transparentes, incoloros, con pH entre 5,84−7,56, y estructura reticulada porosa, siendo estables hasta 11 meses a 4 y 25°C. Los hidrogeles al 0,5%, 1,0% y 1,5% mostraron un efecto dosis respuesta en su eficacia estética y parasitológica con valores de CE50 de 4,45 mM y 4,92 mM respectivamente. Se observó papilomatosis temporal, aumento de mastocitos, células gigantes y granulomas, y disminución del infiltrado inflamatorio y parásitos. Ultraestructuralmente se notaron macrófagos sin parásitos y vacuolas con material electrodenso. Se disminuyó la liberación de IL-4, TNFα y VEGF. Las cepas resistentes se generaron en 8 semanas con índices de resistencia de 5 a 8 en promastigotes, amastigotes y aislados de ratones. Se encontraron niveles de transcripción heterogéneos de varios genes, disminución en la producción de ROS y variación en la concentración de cuerpos lipídicos. Conclusión: la formulación tópica de MTF es una alternativa prometedora y segura para el tratamiento de la LC con potencial para ser evaluada en ensayos clínicos en humanos.