Optimización de péptidos activos contra Balamuthia mandrillaris

Abstract

Balamuthia mandrillaris es una ameba anfizoica de vida libre capaz de causar Encefalitis Amebiana Granulomatosa (EAG), una infección grave que puede afectar tanto a individuos inmunocomprometidos como a personas sanas y que presenta una tasa de mortalidad cercana al 100 %. A pesar de su elevada letalidad, actualmente no existe un tratamiento específico aprobado y las terapias disponibles se basan en combinaciones de fármacos que presentan limitaciones asociadas con efectos adversos, baja selectividad y limitada penetración a través de la barrera hematoencefálica. Estas dificultades evidencian la necesidad de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas contra B. mandrillaris. En este contexto, los péptidos cíclicos representan una estrategia prometedora debido a propiedades como su mayor estabilidad frente a enzimas, capacidad de interacción específica con blancos biológicos y potencial para presentar menor toxicidad. Entre los compuestos identificados recientemente contra B. mandrillaris, el péptido cíclico BICyP3 ha mostrado una inhibición más potente (IC₅₀ = 3.8 μM) que la pentamidina (IC₅₀ = 7.2 μM), además de una baja citotoxicidad en células humanas. A partir de estos antecedentes, el presente trabajo plantea la optimización de BICyP3 mediante modificaciones estructurales, incluyendo sustituciones aromáticas guiadas por el esquema de Topliss y N-metilaciones, con el propósito de explorar estrategias que puedan favorecer su interacción con el blanco, permeabilidad celular, resistencia frente a proteasas y selectividad, contribuyendo al desarrollo de péptidos bioactivos con potencial frente a B. mandrillaris.