Publicación:

Evaluación citotóxica y antioxidante de nuevos híbridos quinolina-chalcona sobre la línea celular tumoral HeLa y las líneas celulares no tumorales Vero y HaCaT.

Resumen

El cáncer de cuello uterino es uno de los tipos de cáncer femeninos con mayor incidencia a nivel mundial y en especial en Colombia. El estrés oxidativo, causado por un desbalance en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) al interior de las células, es un factor agravante que promueve la tumorogénesis, promoción, progresión del cáncer y metástasis. Los híbridos conformados por los núcleos químicos de quinolina y chalcona resaltan en la rama de la química medicinal por sus características biológicas, especialmente anticancerígenas y antioxidantes, razón por la cual en este trabajo de investigación se seleccionaron 12 compuestos híbridos quinolina-chalcona y seis precursores sintetizados por el Grupo de Investigación en Compuestos de Interés Medicinal (CODEIM) para evaluar su actividad antiproliferativa y antioxidante. La actividad citotóxica y antioxidante in vitro frente las células HeLa, HaCaT y Vero se llevó a cabo empleando el ensayo de MTT y la sonda fluorescente CM-H2DCFDA (para detectar ROS), respectivamente. Además, se realizaron estudios in silico que incluyeron análisis de docking molecular y predicción del perfil ADMET. Como resultado, se obtuvo que todos los compuestos exhibieron una baja o moderada citotoxicidad frente a las líneas celulares evaluadas, afectando principalmente las células tumorales HeLa. Se observó una alta capacidad antioxidante por parte de los compuestos 2a, 2b, 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1, los cuales a concentraciones de 10 µM disminuyeron los porcentajes de ROS en las células HeLa a valores alrededor del 19, 15, 20, 22, 3, 45 y 23%, respectivamente. También se hizo notable la reducción de ROS en las células Vero por la acción de los compuestos 2a y 3b hasta valores del 51 y 47%, respectivamente, a comparación de las células sin tratamiento. Se destaca que el compuesto 3b4 disminuyó las ROS a los valores cercanos obtenidos con el antioxidante, ácido ascórbico (antioxidante utilizado como referencia), los cuales fueron aproximadamente de un 2%. También se observó en las células tumorales que, para la familia de los compuestos con el átomo de nitrógeno en la posición orto de la piridina, la hibridación de los precursores, es decir, los compuestos producto de la unión del núcleo de chalcona al precursor de quinolina, provocó una pérdida en su actividad antioxidante. Caso contrario sucedió con los compuestos cuyo átomo de nitrógeno se encontraba en la posición 3 y 4 de la piridina, ya que al pasar del precursor de tetrahidroquinolina al precursor de quinolina, y de este último a los compuestos híbridos, la actividad antioxidante se vio incrementada. El análisis de los ensayos anteriormente descritos permitió conocer que no existe una relación directa entre la actividad citotóxica y la actividad antioxidante expuesta por cada una de las moléculas ensayadas. Además, los resultados obtenidos en los ensayos de viabilidad celular y de detección de ROS permitieron conocer la posible capacidad de estos compuestos para ser incluidos como coadyuvantes en el tratamiento del cáncer de cuello uterino. Los resultados del acoplamiento molecular sugieren que la disminución de ROS se debe a la inhibición de la enzima oxidasa NADPH 2 (NOX2) por los compuestos 2a, 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1. Estos compuestos mostraron valores de energía de enlace menores que el compuesto de referencia DEX y también exhibieron interacciones esenciales entre el ligando y la proteína. Además, los compuestos híbridos 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1 demostraron características similares en sus interacciones con las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y quinasa de células hematopoyéticas (HCK). Teóricamente, estos resultados podrían implicar propiedades neuroprotectoras, así como posibles efectos antiproliferativos y antiinflamatorios sobre las células hematopoyéticas. Por último, la predicción del perfil ADMET de todos los compuestos permitió conocer su posible capacidad para presentarse como fármaco y administrarse por vía oral.