Eficacia, seguridad y efecto inmunomodulador del tratamiento tópico con miltefosina en ratones con leishmaniasis cutánea resistentes/susceptibles al fármaco

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dc.contributor.advisorEscobar Rivero, Patricia
dc.contributor.authorNeira Fuentes, Laura
dc.contributor.evaluatorLeal, Sandra
dc.contributor.evaluatorTorres, Francy
dc.contributor.evaluatorUpequi, Alexandra
dc.contributor.evaluatorMuñoz, Gerardo
dc.contributor.evaluatorMéndez, Stelia Carolina
dc.date.accessioned2025-03-03T03:49:11Z
dc.date.available2025-03-03T03:49:11Z
dc.date.created2025-02-20
dc.date.issued2025-02-20
dc.description.abstractIntroducción: La leishmaniasis cutánea (LC) en América Latina representa un problema de salud pública debido a la heterogeneidad de la enfermedad, los riesgos de diseminación y los inconvenientes de los pocos tratamientos existentes. La reformulación de la miltefosina (MTF), utilizada en cápsulas orales a formulaciones tópicas constituye una opción a corto plazo. Objetivo: diseñar una formulación conteniendo MTF para uso tópico y evaluar su eficacia, seguridad y el efecto inmunomodulatorio. Complementariamente, se generaron y caracterizaron cepas resistentes al fármaco. Metodología: se prepararon hidrogeles de MTF(p/v%) y se determinaron sus propiedades fisicoquímicas, estructurales, reológicas y funcionales evaluando color, consistencia, pH, viscosidad, porosidad, tamaño de partículas, capacidad de liberación de compuestos. La actividad antileishmania se evaluó in vitro y en ratones BALB/c infectados con L. amazonensis. Se determinó la citotoxicidad e irritación/corrosión en piel de ratón. El efecto inmunomodulador se evaluó in situ determinando la liberación de citoquinas. Se realizaron análisis histopatológicos y ultraestructurales. Se generaron cepas resistentes por presión selectiva del fármaco y se caracterizaron según su el índice de resistencia, infectividad, expresión de marcadores genéticos, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y cuantificación de cuerpos lipídicos. Resultados: Los hidrogeles fueron transparentes, incoloros, con pH entre 5,84−7,56, y estructura reticulada porosa, siendo estables hasta 11 meses a 4 y 25°C. Los hidrogeles al 0,5%, 1,0% y 1,5% mostraron un efecto dosis respuesta en su eficacia estética y parasitológica con valores de CE50 de 4,45 mM y 4,92 mM respectivamente. Se observó papilomatosis temporal, aumento de mastocitos, células gigantes y granulomas, y disminución del infiltrado inflamatorio y parásitos. Ultraestructuralmente se notaron macrófagos sin parásitos y vacuolas con material electrodenso. Se disminuyó la liberación de IL-4, TNFα y VEGF. Las cepas resistentes se generaron en 8 semanas con índices de resistencia de 5 a 8 en promastigotes, amastigotes y aislados de ratones. Se encontraron niveles de transcripción heterogéneos de varios genes, disminución en la producción de ROS y variación en la concentración de cuerpos lipídicos. Conclusión: la formulación tópica de MTF es una alternativa prometedora y segura para el tratamiento de la LC con potencial para ser evaluada en ensayos clínicos en humanos.
dc.description.abstractenglishIntroduction: Cutaneous leishmaniasis (CL) in Latin America represents a public health issue due to the heterogeneity of the disease, the risks of dissemination, and the challenges posed by the limited available treatments. Reformulating miltefosine (MTF), currently used in oral capsules, into topical formulations, offers a short-term solution. Objective: To design a formulation containing MTF for topical use and evaluate its efficacy, safety, and immunomodulatory effects. Additionally, drug-resistant strains were generated and characterized. Methodology: MTF (w/v%) hydrogels were prepared, and their physicochemical, structural, rheological, and functional properties were determined by evaluating color, consistency, pH, viscosity, porosity, particle size, and compound release capacity. The antileishmanial activity was assessed in vitro and BALB/c mice infected with L. amazonensis. Cytotoxicity and irritation/corrosion were determined using mouse skin. The immunomodulatory effect was evaluated in situ by measuring cytokine release. Histopathological and ultrastructural analyses were performed. Drug-resistant strains were generated through selective drug pressure and characterized based on resistance index, infectivity, expression of genetic markers, production of reactive oxygen species (ROS), and quantification of lipid bodies. Results: The hydrogels were transparent and colorless, with a pH ranging from 5.84 to 7.56, and a porous reticulated structure, remaining stable for up to 11 months at 4°C and 25°C. The 0.5%, 1.0%, and 1.5% hydrogels showed a dose-response effect in their aesthetic and parasitological efficacy, with EC50 values of 4.45 mM and 4.92 mM, respectively. Temporary papillomatosis, increased mast cells, giant cells, and granulomas, and reduced inflammatory infiltrates and parasites were observed. Ultrastructurally, macrophages without parasites and vacuoles containing electron-dense material were noted. The release of IL-4, TNFα, and VEGF was reduced. Drug-resistant strains were generated within 8 weeks, with resistance index ranging from 5 to 8 in promastigotes, amastigotes, and mouse isolates. Heterogeneous transcription levels of various genes decreased ROS production, and variations in lipid body concentration were found. Conclusion: The topical MTF formulation is a promising and safe alternative for treating CL, with potential to be tested on clinical assays.
dc.description.cvlachttps://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0001507589
dc.description.degreelevelDoctorado
dc.description.degreenameDoctor en Ciencias Biomédicas
dc.description.orcidhttps://orcid.org/0000-0001-5320-5075
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourlhttps://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.urihttps://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/45162
dc.language.isospa
dc.publisherUniversidad Industrial de Santander
dc.publisher.facultyFacultad de Salud
dc.publisher.programDoctorado en Ciencias Biomédicas
dc.publisher.schoolEscuela de Medicina
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.coarhttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.creativecommonsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.licenseAtribución-NoComercial-SinDerivadas 2.5 Colombia (CC BY-NC-ND 2.5 CO)
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectDosis-respuesta
dc.subjectHistopatología
dc.subjectInmunomodulación
dc.subjectLeishmaniasis cutánea
dc.subjectMiltefosina
dc.subjectResistencia
dc.subjectToxicidad
dc.subjectTratamiento tópico
dc.subject.keywordDose-Response
dc.subject.keywordHistopathology
dc.subject.keywordImmunomodulation
dc.subject.keywordCutaneous Leishmaniasis
dc.subject.keywordMiltefosine
dc.subject.keywordResistance
dc.subject.keywordToxicity
dc.subject.keywordTopical Treatment
dc.titleEficacia, seguridad y efecto inmunomodulador del tratamiento tópico con miltefosina en ratones con leishmaniasis cutánea resistentes/susceptibles al fármaco
dc.title.englishEfficacy, safety, and immunomodulatory effect of topical treatment with miltefosine in mice with drug-resistant/susceptible cutaneous leishmaniasis
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
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