Doctorado en Química

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    Optimización de elementos base de la cadena de valor de los aceites esenciales para el diseño de un prototipo de repelente de insectos
    (Universidad Industrial de Santander, 2015) Durán García, Diego Camilo; Stashenko, Elena E.; Martínez Morales, Jairo René
    Mediante la construcción de modelos matemáticos empíricos, con base en diseños factoriales, se establecieron las mejores condiciones de tamaño de partícula, presión de vapor, densidad de carga y humedad retirada del material vegetal, en la destilación por arrastre con vapor, de los aceites esenciales (AE) de las especies tomillo, orégano de monte, citronela y palmarrosa. Se evaluó la actividad repelente frente a T. castaneum de los AE de Lippia alba, Lippia origanoides y Cymbopogon nardus. El AE de L. origanoides, presentó un porcentaje de repelencia igual o superior al compuesto de control (IR3535), a las 2 y 4 h de exposición. Los resultados de composición química y actividad biológica mostraron la existencia de una correlación positiva entre la cantidad de los compuestos oxigenados, presentes en los AE de L. alba y C. nardus y la actividad repelente frente a T. castaneum. Se evaluó la cinética de liberación de los compuestos volátiles presentes en AE y fracciones obtenidas por destilación fraccionada a presión reducida de L. origanoides, encapsulados en una matriz polimérica (PEG-6000). La cinética de liberación de los compuestos encapsulados del AE de L. origanoides fue más lenta que la de sus fracciones. Este procedimiento permitió estabilizar, en función del tiempo, la emisión de los componentes volátiles activos presentes en el AE. Se lograron tamaños de partícula entre 210-250 nm y valores de carga superficial (potencial zeta) de -8,0 mV. Se logró un porcentaje de encapsulamiento del AE de L. origanoides en PEG-6000 del 60% y una liberación sostenida de sus componentes hasta por 20 días, a 40°C. Los resultados obtenidos, permitieron proponer las condiciones técnicas para el diseño de un sistema prototipo que controle y repela la población de insectos de la especie T. castaneum, basados en el AE de L. origanoides encapsulado en PEG-6000.
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    Estudio de extractos de mora de castilla y de cáscara de plátano hartón para su uso como antioxidantes naturales en emulsiones de aceite en agua
    (Universidad Industrial de Santander, 2015) Rojas Llanes, Jennifer Pilar; Stashenko, Elena E.; Martínez Morales, Jairo René
    Se determinó la capacidad antioxidante de extractos de mora de Castilla y de cáscara de plátano Hartón por distintos métodos, a saber: capacidad de absorción de radicales de oxígeno (ORAC), ensayo de decoloración del catión-radical ABTS+ e inhibición de la oxidación lipídica de emulsiones de aceite en agua y, en cada caso, se comparó con la del BHT y la del -tocoferol, antioxidantes comerciales utilizados en las industrias de alimentos y cosméticos. Se desarrolló un método por HPLC-DAD acoplado con el ensayo de decoloración del catión-radical ABTS+ , para identificar los compuestos que le confirieron capacidad antioxidante a los extractos. Se analizaron los extractos por LC-MS. Los extractos obtenidos a partir de material vegetal fresco presentaron valores de contenido de compuestos fenólicos, antocianinas monoméricas y capacidad antioxidante, más altos que los extractos conseguidos con material vegetal liofilizado. Los extractos de mora y de cáscara de plátano protegieron las emulsiones de aceite en agua, contra la oxidación lipídica inducida por radiación UV-Vis, en porcentajes más altos (55% y 36,8%, respectivamente) que el BHT y el -tocoferol (25,6% y 23,2%, respectivamente). Mediante el ensayo de decoloración del catión-radical ABTS+ acoplado a HPLC-DAD, en los extractos de mora, se identificaron la cianidina-3-glucósido, cianidina-3-rutinósido y pelargonidina- 3-glucósido. En los extractos hidrolizados de mora, se determinaron la cianidina, pelargonidina y el ácido elágico, este último fue uno de los compuestos que presentó la contribución más alta a la capacidad antioxidante de estos extractos. La dopamina fue el compuesto que aportó en mayor medida a la capacidad antioxidante de los extractos de cáscara de plátano, después de la hidrólisis de estos extractos, se identificaron la quercetina y el kaempferol. Mediante LC-MS, en los extractos de mora de Castilla y de cáscara de plátano Hartón, se confirmó la identificación de los compuestos determinados por HPLC-DAD y se identificaron otros analitos.
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    Síntesis de (1,2,3,4-tetrahidro)quinolinas e isoindolo (2,1-a)quinolin-11(5h)-onas, potenciales agentes antioxidantes o anticancerígenos, vía reacción imino diels-alder en condiciones de química verde
    (Universidad Industrial de Santander, 2015) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
    La síntesis de moléculas orgánicas teniendo como modelos los diseños naturales, en especial los alcaloides, es una de las vías más efectivas para acceder a estructuras con potencial actividad biológica. Por tal razón, en esta investigación se llevó a cabo la optimización de condiciones de reacción para la obtención pequeñas librerías de compuestos análogos de las 1,2,3,4-tetrahidrqouinolinas (THQs) con rendimientos buenos y excelentes. Se empleó la reacción de Diels-Alder (DA) como herramienta líder en la obtención de N-hterociclos de seis miembros, usando por primera vez el SDS en solución acuosa a pH ácido en la síntesis imino DA de demanda inversa. Bajo estas condiciones se obtuvieron dos series de 20 y 9 compuestos, las 2-metil-THQ (3, 68-99 %) y las 2-aril-THQ (8, 15-56 %), respectivamente. Por otra parte, se sintetizó un nuevo sólido ácido a base de celulosa, AMCell-SO3H, el cual se empleó en la preparación de una serie de 19 moléculas, las isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (11, 45-82 %). Así mismo, se emplearon condiciones de reacción convencionales como el CAN en acetonitrilo como solvente para la obtención de una serie de 2-aril-quinolinas (5, 54-82 %); así como el BF3·OEt2 en acetonitrilo para llevar a cabo la síntesis de una nueva serie de 5-isoprenil- isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (14, 68-90 %). Por último se evaluó la actividad antioxidante de las 2-metil-THQ econtrando dos compuestos líderes en ensayos antiradicalarios como el 3a y el 3o con valores de TEAC de 1.41 y 1.27 respectivamente, superiores a los compuestos de referencia. De igual forma, se realizaron los ensayos de citotoxicidad para un panel de muestras, encontrando un nuevo hit contra líneas celulares de cáncer de cérvix. El compuesto 11l presentó una actividad IC50 de 78 nM y fue inactvio contra líneas celulares de fibroblastos.
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    Enantioselective and chemoselective acylation of (rs)-propranolol catalyzed by candida antarctica lipase b: a theoretical and experimental approach
    (Universidad Industrial de Santander, 2015) Escorcia Cabrera, Andrés Mauricio; Oliver Doerr, Markus Hans; Daza Espinosa, Martha Cecilia
    En esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.
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    Effects of protonation and heavy-atom substitution on the photophysics of phenothiazinium cationic dyes and related compounds : a theoretical study
    (Universidad Industrial de Santander, 2014) Rodríguez Serrano, Ángela Susana; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Oliver Doerr, Markus Hans
    En esta tesis doctoral estudiamos los procesos de entrecruzamiento de sistemas (ECS) de la tionina y análogos utilizando herramientas de la química cuántica. Los mecanismos de ECS en los cromóforos estudiados ocurren mediante acoplamiento vibrónico espín órbita. La población del conjunto de los estados triplete de tionina en agua ocurre de manera eficiente mediante un canal de relajación S1⇝T2 con constante de velocidad de ECS (kECS) de ∼109 s -1 . Este valor calculado es muy cercano al valor experimental (kECS=2.8x109 s -1 ). También mostramos que la eficiencia del ESC en tionina (TH+ ) cambia notoriamente debido al estado de protonación. Encontramos que el ESC es más eficiente en tionina diprotonada (TH2 +2) y neutra (T) que en TH+ . En TH2 +2, el ECS (kECS∼108 s -1 ) es más eficiente que la fluorescencia. En T, el ESC ocurre vía un canal activado térmicamente que domina la cinética (kECS∼109 s -1 ). Los estados T1 de TH2 2+, TH+ y T pueden poblarse debido a un equilibrio ácido-base y transferir su energía de excitación al 3O2 para producir 1O2. La transferencia de energía entre el T1 del TH2 2+ al 3O2 para producir 1O2 es endergónica mientras que es exergónica cuando la energía se transfiere desde los estados T1 de TH+ y T. Además, estudiamos el efecto de átomos pesados en la fotofísica sustituyendo el azufre de la tionina por oxígeno (oxonina) y por selenio (selenina). En oxonina el canal de relajación dominante es la fluorescencia, mientras que en tionina y selenina es el ECS, siendo mayor en selenina. Este análisis nos permite sugerir que colorantes basados en selenina pueden ser fotosensibilizadores con una alta producción del estado triplete. Como la energía de excitación del T1 de la selenina es aproximadamente la misma que para la tionina, nosotros inferimos que selenina podría ser un fotosensibilizador más eficiente para la producción de 1O2 que tionina.
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    Síntesis, estudio estructural y propiedades magnéticas de nuevos materiales pertenecientes a los sistemas cu2-ii-sn-vi4 (ii = fe, mn y vi = s, se) y ba-ce-mn-o
    (Universidad Industrial de Santander, 2014) Macías López, Mario Alberto; Henao Martínez, Jose Antonio; Gauthier, Gilles Henri
    Los métodos de síntesis que pueden ser empleados en la química del estado sólido están fuertemente vinculados al tipo de material que pueda obtenerse. De allí, que efectos de la temperatura, y recientemente, del tipo de precursor, puedan variar la manera en la que transcurren las rutas de síntesis, llevando a compuestos diferentes, y eventualmente, a polimorfos diferentes. El trabajo realizado muestra inicialmente los efectos de la temperatura en la síntesis de semiconductores magnéticos cuaternarios, I2-II-IV-VI4, para los cuales la velocidad de enfriamiento puede convertirse en un punto concluyente para establecer la manera en la cual se organizan los cationes en la celda unidad. Esto es de gran importancia, dado el efecto que produce la manera en la cual se distribuyen los cationes paramagnéticos, los cuales, pueden ejercer efectos de ordenamiento a largo alcance cuando el material logra temperaturas bajas. Aunque estos sistemas de organización, algunas veces, pueden ser difíciles de diferenciar mediante difracción de rayos-X, en los análisis de susceptibilidad magnética se encontraron evidencias que sugieren esta reorganización. Por su parte, en la familia de compuestos tipo perovskita, Ba-Ce-Mn-O, se encontró que aunque las condiciones de temperatura se mantengan constantes, es posible variar el politipo que pueda formarse, 10H o 12R,
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    Obtención de nuevos derivados de lipasa b de Cándida antárctica (calb) por técnicas de modificación químico-estructural en fase sólida
    (Universidad Industrial de Santander, 2013) Barbosa Jaimes, Luis Oveimar; Torres Sáez, Rodrigo Gonzalo; Ortiz López, Claudia Cristina; Fernández-Lafuente, Roberto
    La Lipasa B de Cándida antárctica (CALB) es una de las enzimas más utilizadas en biocatálisis por su gran especificidad e incluso en ocasiones por su alta regio/enantio selectividad en diversos medios de reacción. Durante la catálisis, las lipasas sufren complejos cambios conformacionales con grandes variaciones alrededor de su centro activo, alterando su estructura entre una forma cerrada e inactiva y una forma abierta y activa. Esta flexibilidad del centro activo de las lipasas ha permitido cambiar dramáticamente su capacidad catalítica a través de diferentes estrategias como la inmovilización y la modificación química. La modificación química de enzimas es una estrategia ampliamente usada en biocatálisis para el diseño de biocatalizadores con propiedades mejoradas. Esta, permite la introducción ilimitada de grupos funcionales modificando masivamente los residuos aminoacídicos externos de la enzima. Además, cuando la modificación química es realizada sobre enzimas inmovilizadas, las ventajas de la modificación aumentan con respecto a la modificación química de moléculas solubles por las facilidades de la fase sólida. En consecuencia, en este trabajo de tesis doctoral, se modificó la superficie enzimática de CALB en fase sólida a través de la introducción de diferentes grupos catiónicos, aniónicos e hidrofóbicos y se estudió el efecto de estas modificaciones sobre la actividad, estabilidad y especificidad de la enzima. Los resultados obtenidos muestra que las modificaciones químicas realizadas sobre CALB permitieron el diseño de una librería de biocatalizadores con propiedades biocatalíticas mejoradas en comparación con la enzima no modificada. En consecuencia, la estrecha interrelación entre la inmovilización y la modificación química constituye una poderosa herramienta para la modulación de las propiedades biocataliticas de las enzimas.
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    Diseño y preparación de nanocompuestos funcionalizados con ácido fólico y sus Aplicaciones biomédicas
    (Universidad Industrial de Santander, 2013) Castillo León, John Jairo; Martínez Ortega, Fernando; Páez Mozo, Edgar Alberto
    La preparación de nanocompuestos funcionalizados con biomoléculas ha permitido su aplicación en la entrega de fármacos, detección y diagnóstico de enfermedades. En este trabajo se prepararon y caracterizaron nanotubos de carbono (NTC) y de péptido (NTP) funcionalizados con ácido fólico (AF) para: 1) el estudio de la actividad in vitro en células infectadas con Leishmania panamensis irradiadas con un láser infrarrojo cercano (IRC) y 2) la construcción de un biosensor electroquímico para la detección de células cancerígenas HeLa. Los nanotubos-AF fueron preparados por funcionalización covalente y no covalente y la unión nanotubo-AF se evidenció por métodos espectroscópicos (ultravioleta-visible (UV-Vis), fluorescencia, 2D-DOSY Espectroscopia Bidimensional de Difusión Ordenada (RMN) y Raman) y microscópicos (fluorescencia, Microscopia Electrónica de Barrido (SEM) y Microscopia de Fuerza Atómica (AFM)). La internalización celular y la actividad antiparasitaria y citotóxica de los NTC-AF se determinó en células THP-1 no infectadas e infectadas con L. panamensis antes y después de irradiación con IRC. El biosensor para la detección de células HeLa se construyó acoplando el NTP-AF a un electrodo de grafeno. Los conjugados obtenidos presentaron: estabilidad química, alta solubilidad, baja toxicidad y presentaron tamaños nanométricos de 2000 a 50 nm. Los NTC-AF alcanzaron una temperatura máxima de 44°C después de irradiarlos con IRC. Fueron internalizados por las células THP-1 (infectadas y no infectadas). El tratamiento de NTC-AF seguido de irradiación con IRC mostro baja o nula toxicidad. El electrodo de grafeno/NTP-AF registró un valor de corriente de 444 µA. Registró un nivel mínimo de detección de 250 células HeLa/mL para las células cancerígenas. Experimentos control mostraron la selectividad del biosensor los RF. Los nanotubos-AF fueron utilizados en la exploración de nuevas aplicaciones biomédicas, principalmente en el tratamiento de enfermedades infecciosas como la leishmaniasis y en el desarrolló de un biosensor electroquímico de células cancerígenas.
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    Bases moleculares del cambio conformacional y aglomeración de la b-2-microglobulina efecto del cu+2 como mediador en la formación de fibras amiloides
    (Universidad Industrial de Santander, 2012) Barón Rodríguez, Mario Alberto; Blanco Tirado, Cristian
    Se estudiaron las bases moleculares que posibilitan la formación de fibras amiloides a partir de unidades de 8-2-microglobulina (82m) utilizando métodos computacionales. Estas fibras se acumulan en el sistema músculo esquelético de pacientes con insuficiencia renal crónica, afección conocida como la amiloidosis relacionada con largos tratamientos de diálisis. De acuerdo con recientes estudios experimentales la formación de proto-fibras discretas, i.e. dímeros, tetrámero y hexámeros, es inducida por la unión del Cu? a la proteína. Para entender como se inicia el proceso de precipitación de la proteína se estudió el cambio conformacional y aglomeración de la 62m. Se realizaron múltiples simulaciones de docking ion - proteína, dinámica molecular, docking proteína - proteína y minimizaciones de energía para lograr este propósito. Los resultados de docking ion - proteína muestran que el Cu? se ubica en la vecindad de los residuos N-terminales y alrededor de la His31, en concordancia con las evidencias experimentales. Los resultados de dinámica molecular (DM) revelan la importancia del Cu? como factor desestabilizante de la conformación nativa de la proteína. Por otra parte, los resultados de docking holo-proteína - holo-proteína confirman la importancia del acoplamiento antiparale. unen a través de las láminas ABED - AB o entre los dos monómeros, los cuales se ED. También se corroboró la importancia de la conformación aplegada del bucle DE, consecuencia de la unión del Cu?Fen la proteína, en el acoplamiento antiparalelo tipolares muestran como el cambio de gr los monómeros promueven una pérdida . Además, los análisis de momentos mul1ipos funcionales en las láminas ABED de e complementariedad electrostática en la interfase del dímero. Finalmente, los resultados de docking dímero-82m - dímero-32m evidencian las dis- tintas posibilidades de las cofiguraciones tetraméricas de la holo-proteína. Además, muestran que la estructura más estable es el acoplamiento paralelo de dímeros me- diado por la interacción entre los fragmentos D de un dímero con las hojas G del dímero complementario.
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    Síntesis y caracterización de-aminas con anillos naftalénicos con potencial actividad farmacológica estudio preliminar de sus posibles polimorfos y su actividad antifúngica
    (Universidad Industrial de Santander, 2012) Camargo García, Hernando Alberto; Henao Martínez, Jose Antonio; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
    El polimorfismo se refiere a las diferentes formas de organizarse una molécula en el estado sólido. El estudio de este fenómeno es importante en farmacéutica debido a las diferencias de biodisponibilidad y solubilidad que presentan los polimorfos. Las aminas con anillo naftalénico como la terninafina son usadas actualmente como antifúngicos, por tal razón en este trabajo se sintetizaron aminas con anillo naftalénico, se evaluó su actividad antifúngica y se realizó el estudio polimórfico mediante diferentes condiciones de cristalización. Los resultados mostraron que aminas con anillo piridínco en su estructura presentan mayor actividad que aquellas que no lo poseen. En el proceso de cristalización no se encontraron polimorfos en el compuesto 4b, mientras que para 4c se obtuvo inicialmente un solvato y en el proceso de cristalización bajo condiciones termodinámicas cristalizó el polimorfo II utilizando acetonitrilo como solvente. Para 8a, el polimorfo II se obtuvo bajo condiciones termodinámicas en acetonitrilo y bajo condiciones cinéticas en acetonitrilo y acetona-agua; para 8b, el polimorfo II cristalizó bajo condiciones cinéticas utilizando como solventes acetona, etanol-agua, metanol–agua y acetona–agua y bajo condiciones termodinámicas utilizando etanol y metanol se observaron nuevas reflexiones en los difractogramas correspondientes al polimorfo III. Para 9b, se realizó el estudio al derivado formado (clorhidrato) obteniendo tres polimorfos. El polimorfo I se obtuvo de la síntesis, el polimorfo II bajo condiciones cinéticas utilizando etanol–agua y el polimorfo III bajo condiciones termodinámicas en acetona. Se observó la presencia de polimorfismo concomitante bajo condiciones cinéticas empleando en acetona, acetonitrilo, metanol–agua y acetonitrilo–agua. Posteriormente se realizó la derivatización de los 1-N-(piridilmetil)aminonaftalenos mediante la formación de clorhidratos para mejorar la solubilidad acuosa y finalmente se presentan las conclusiones y recomendaciones obtenidas del presente trabajo de investigación.
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    Síntesis y elucidación estructural de series no descritas de tetrahidro-1-benzoazepinas y pirrolo[1,2-a]quinolinas, y estudio de sus potenciales actividades antiparasitaria, ansiolítica y anticancerígena
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Gómez Ayala, Sandra Liliana; Palma Rodríguez, Alirio
    Las tetrahidro-1-benzoazepinas y las pirrolo[1,2-a]quinolinas son compuestos heterocíclicos, ampliamente estudiados debido a sus promisorias actividades fármaco-biológicas. Aunque en la literatura se describen numerosos métodos de síntesis, la mayoría tienen limitaciones debido a la dificultad para acceder a los productos de partida. En el presente trabajo de investigación, se describen dos rutas de síntesis. Por un lado, la síntesis estereoespecífica de las cis-4-hidroxi-2-aril(1’-naftil(heteroaril)(metoxicarbonil)) tetrahidro-1(1H)- benzoazepinas y por el otro, la síntesis de las 4-metil-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinolinas a partir de los precursores clave, las 2-alilanilinas. La primera ruta de síntesis está basada en las reacciones de transposición amino-Claisen, alquilación, amino-reducción indirecta con posterior oxidación en condiciones de la cicloadición intramolecular dipolar [3+2] para obtener los 1,4-epoxicicloaductos, los cuales, sufren una apertura reductiva del enlace N-O y de esta manera, se transforman en los amino-alcoholes finales de interés. La segunda estrategia de síntesis involucra las reacciones de Clauson-Kaas y la ciclación intramolecular de Friedel-Crafts. Utilizando estas dos rutas de síntesis se obtuvieron 74 nuevos compuestos (41 cicloaductos, 27 amino-alcoholes y 6 pirroloquinolinas) los cuales se reportan por primera vez. Las estructuras de todas las sustancias sintetizadas fueron elucidadas por espectroscopía infrarroja, cromatografía de gases-espectrometría de masas y, especialmente, por resonancia magnética nuclear unidimensional 1H y 13C y bidimensional y difracción de rayos X de monocristal. Además, fueron evaluadas las propiedades biológicas de los 1,4-epoxicicloaductos 2-arilsustituidos y sus correspondientes amino-alcoholes como antiparasitarios, específicamente como anti-T. cruzi y antiL chagasi. Basados en estos resultados, se realizó un estudio QSAR. También se evaluaron algunas tetrahidro-1-benzoazepinas como ansiolíticos y junto a las pirroloquinolinas como anticancerígenos.
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    Optimización del proceso de biotransformación de los monoterpenos limoneno y citronelol con microorganismos
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Prieto Suárez, Gloria Astrid; Perea Villamil, Janeth Aidé; Stashenko, Elena E.
    Los terpenos son compuestos biosintetizados por las plantas como metabolitos secundarios. El limoneno y citronelol, son monoterpenos útiles para producir moléculas con similar estructura y de mayor valor, importantes para las industrias de alimentos, farmacéutica, perfumística y agroquímica. Algunos derivados oxigenados del limoneno (DOL) y del citronelol (DO-Cit) obtenidos por oxifuncionalización, resultan ser sustancias llamativas por su costo comercial y sus propiedades biológicas. Los procesos de biotransformación tienen bajo impacto ambiental, son reconocidos como metodología natural y se utilizan para obtener DOL y DO-Cit de connotación natural. En éste trabajo se evaluó el efecto del biocatalizador, medio de bioconversión, pH, fase de crecimiento, concentración y efecto inductor de sustrato, sobre la biotransformación del limoneno y citronelol, para optimizar la producción de DOL y DO-Cit, a escala de laboratorio. Bajo las condiciones óptimas se escalaron los procesos a volúmenes 10 y 100 veces mayor. Los terpenoides mayoritarios se purificaron y caracterizaron espectralmente. A los extractos de biotransformación se les evaluó su actividad contra parásitos T. cruzy, L. panamensis y L. chagasi, su efecto citotóxico para las células de mamífero VERO y su actividad antioxidante. Los resultados mostraron que cada transformación microbiana requiere de condiciones específicas para alcanzar la máxima bioconversión. La biotransformación del citronelol produjó selectivamente el hidroxicitronelol con P. digitatum DSM 62840 en una concentración de 1060 mg/L. Este biocatalizador biotransforma el (R)-(+)-limoneno con alta selectividad formando -terpineol en una concentración de 1864 mg/L. A. niger DSM 821 da lugar a diferentes DOL donde el alcohol perílico es el producto principal (405 mg/L). La bacteria R. erythropolis DSM 43066 oxifuncionaliza el limoneno con baja selectividad y conversión y produce linalol, epóxido 1,2 limoneno y carvona. Los extractos de biotransformación del citronelol y limoneno por hongos, presentaron actividad antioxidante y no fueron tóxicos para las células VERO.
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    Diseño y síntesis de nuevos y promisorios agentes antiparasitarios y antitumorales derivados de 1,4-epoxi-2-aril(heteroaril;alquil)-tetrahidronafto [1,2-b]azepinas y sus productos de apertura reductiva
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Yepes Pérez, Andrés Felipe; Palma Rodríguez, Alirio
    La fusión de un anillo de naftaleno a uno azepínico resulta en una combinación farmacofórica promisoria y, por tanto, se constituye en una excelente estrategia para diseñar y sintetizar moléculas nuevas con inherente potencial farmacológico. Acorde con este criterio, en el Laboratorio de Síntesis Orgánica (LSO) de la Universidad Industrial de Santander (UIS), se diseñó y se implementó una ruta de síntesis sencilla y versátil, basada en reacciones clásicas tales como la transposición amino—Claisen de N-alil- -naftilaminas(N-bencilanilinas) catalizada por un ácido de Lewis, y la cicloadición intramolecular 1,3-dipolar de nitronas derivadas de 2-alil-a-naftilaminas Nbencilo(hetarilmetil; alquil)sustituidas, para construir el anillo tetrahidroazepínico, y así acceder a derivados no descritos de la tetrahidronafto[1,2-b]azepina-2-aril(heteroaril; alquil)sustituida. En esta investigación se obtuvo información nueva y valiosa sobre estas clases de derivados (propiedades físico-químicas, espectroscópicas, y biológicas), que, sin lugar a dudas, será de gran interés para la química heterocíclica y, especialmente, para la química medicinal. Para alcanzar este objetivo, se evaluó la actividad antiparasitaria de los nuevos cicloaductos y aminoalcoholes preparados, in vitro contra las cepas de los parásitos de 7. cruzi y L. Chagasi en su forma libre y en su forma intracelular, asi como, su actividad antitumoral in vitro en un panel de 60 lineas celulares de cáncer usando una primera dosis de 10 jM (primera fase) y 0.01, 0.1, 1.0, 10 y 100 uM (segunda fase).
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    Estudio del efecto de ligandos n-heterocíclicos insaturados en la oxo-transferencia fotoinducida de complejos del tipo moo2cl2ln/tio2
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Castellanos Márquez, Nelson Jair; Páez Mozo, Edgar Alberto; Arzoumanian, Henri; Martínez Ortega, Fernando
    En este trabajo se logró la síntesis de nuevos complejos de dioxo-Mo con ligandos bipiridinas y bispirazoles como modelos biomiméticos de los centros activos de diferentes enzimas. Estos complejos fueron completamente caracterizados por técnicas espectroscópicas UV-vis, IR-FT, 1H RMN, 13C RMN, y se estableció una nueva metodología que permitió enlazarlos covalentemente al TiO2 P-25 por medio de reacciones de transesterificación entre ésteres trimetilsilil y grupos hidroxilos. El anclaje covalente soporte-complejo fue evidenciado por RMN de estado sólido 13C (RMN CP-MAS) e IR-FT. Las propiedades catalíticas de la unidad MoO2 en procesos de transferencia de átomos de oxígeno fue evaluada en la oxidación de etilbenceno y difenilmetano tanto en fase homogénea como en fase heterogénea, observándose la capacidad del centro catalítico MoO de reoxidarse en presencia de O2 molecular y la existencia de un verdadero efecto sinérgico entre soporte-complejo MoO2-luz. Se evaluó la influencia del ligando en la esfera de coordinación de la unidad MoO2 tanto en fase homogénea como en fase heterogénea y se verificó la factibilidad termodinámica del proceso de transferencia electrónica entre el semiconductor y el complejo de dioxo-Mo al estar anclado, a través de una escala
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    Diversificación estructural del anillo (tetrahidro) quinolínico por medio de reacciones de cicloadición tipo imino diels-alder (povarov) de tres componentes búsqueda de nuevos derivados quinolínicos como posibles agentes antifúngicos y antiparásita
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Meléndez Gómez, Carlos Mario; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
    Se usó de manera racional y dirigida la versatilidad sintética que ofrecen las propiedades químicas de los cicloaductos obtenidos vía reacción imino Diels-Alder multicomponente, teniendo en cuenta la versatilidad sintética que ofrece dicha metodología, realizando transformaciones químicas de estos nuevos compuestos heterocíclicos (cicloaductos) generando una nueva biblioteca molecular: desde las quinolinas aril sustituidas hasta las alquilquinolínas polisustituidas. Se llevó a cabo la condensación multi-componente entre (hetero)aldehídos, anilinas y alquenos activados síntetizando en una vía diastereoselectiva nuevas bibliotecas moleculares de compuestos tetrahidroquinolínicos C-2-hetaril y alquil sustituidos, además del estudio de varios catalizadores (ácidos de Lewis, ácidos de Brønsted), condiciones de reacción (síntesis vía radiación de microondas), asimismo el estudio de la influencia de diferentes disolventes y su desempeño en la reacción iDA multicomponente. Por otra parte, se realizó el estudio farmacológico de los cicloaductos obtenidos con el fin de ampliar la información biomédica de los sistemas heterocíclicos, los diversos compuestos fueron analizados por sus actividades como agentes antifúngicos, antileishmanicos, antichagásicos, antibacterianos y como agentes antioxidantes,mostrando compuestos con promisorias actividades antifúngicas incluso sobre hongos aislados de pacientes clínicos, así como antiparasitarias y como agentes antioxidantes. La construcción de esta nueva biblioteca molecular se basó en la metodología moderna de economía atómica usando condensaciones multi-componentes entre sustratos económicos y comerciales.
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    Quimiotopología de las interacciones entre elementos del cuarto período y el hidrógeno estructura y enlace químico
    (Universidad Industrial de Santander, 2011) Uribe Guerrero, Emilbus Azelleb; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Villaveces Cardoso, José Luis
    Existen varios sistemas químicos caracterizados por las relaciones entre sus elementos, por ejemplo, los elementos químicos, ácidos, bases y las familias de compuestos orgánicos, entre otros. Estas relaciones se interpretan como relaciones de similitud. Esto significa que dos elementos de un conjunto de interés químico están estrechamente relacionados, si son muy similares. Una forma de cuantificar la similitud es definiendo los objetos químicos en términos matemáticos; cada objeto puede ser definido por un vector de sus atributos o propiedades. Basados en tales consideraciones, llevamos a cabo un estudio topológico del conjunto de los complejos MHn (M=Sc-Zn y n=1-4), tomando como fundamento los resultados obtenidos del análisis de agrupamientos de estos complejos. Seleccionamos 11 propiedades físico-químicas para definir cada complejo MHn. El cálculo de estas propiedades se hizo con el nivel de teoría UB3LYP/6-31+G(2d,p). Hicimos uso de 3 funciones de similitud y 4 metodologías de agrupamiento, y finalmente obtuvimos 12 dendrogramas los cuales permitieron calcular árboles consensuales. De los agrupamientos obtenidos, definimos una base topológica para el conjunto de los complejos MHn. Posteriormente estudiamos algunas propiedades topológicas como clausura, conjunto derivado y frontera de subconjuntos de complejos MHn. Como resultado encontramos 4 conjuntos topológicamente invariantes: a) complejos MHn tempranos = {ScHn, TiHn, VHn, CrHn}, b) complejos MHn tardíos = {FeHn, CoHn, NiHn, CuHn}, c) complejos MnHn = {MnH, MnH2, MnH3, MnH4}, y d) complejos ZnHn = {ZnH, ZnH2, ZnH3, ZnH4}. La frontera topológica de los complejos ZnHn es el complejo CuH2 mientras que la de los complejos MHn tempranos y tardíos está conformada por los complejos MnHn.
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    Estudio de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol y empleo de fenoles y sus derivados en la síntesis de 2,5-dihidro-1-benzoxepinas y evaluación de sus actividades biológicas
    (Universidad Industrial de Santander, 2010) Muñoz Acevedo, Amner; Stashenko, Elena E.; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
    Este trabajo hace parte de las investigaciones del Centro Nacional de Investigaciones para la Agroindustrialización de Especies Vegetales Aromáticas y Medicinales, CENIVAM. Estuvo enfocado en buscar especies aromáticas y medicinales enriquecidas con timol, carvacrol, estragol o trans-anetol, puesto que estos compuestos y sus AE tienen propiedades biológicas aprovechables y, por su posible aplicación en la industria. Asimismo, obtener nuevas benzoxepinas a través de modificaciones químicas empleando fenoles sustituidos y un AE con carvacrol, para demostrar la aplicabilidad de los AE como materia prima en síntesis; y, finalmente, estudiar algunas bioactividades (e.g., antioxidantes y anti-acetilcolinesterasa) de los AE y de las moléculas sintéticas derivadas. El primer capítulo contiene la recopilación de la composición química de: extractos de 9 especies de albahacas (flores y hojas), diferenciados por análisis estadístico multivariable; y, de extractos y aceites de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol. El segundo capitulo reporta la ruta sintética en cuatro etapas empleada para la obtención de nuevas 1-benzoxepinas sustituidas, a partir de fenoles sustituidos y un aceite esencial que contienen carvacrol. Se utilizaron como principales herramientas sintéticas la transposición de Claisen y la metátesis con cierre de anillo. Todos los compuestos involucrados en cada etapa fueron caracterizados mediante IR, CG-EM y RMN. Finalmente, el tercer capítulo incluye las evaluaciones in vitro de las propiedades antioxidantes, mediante métodos colorimétricos de screening (ensayos con el catión-radical ABTS+• ) y sistema modelo (oxidación del ácido linoleico), y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los AE bajo estudio junto con todas las moléculas sintetizadas. Adicionalmente, los datos obtenidos de los valores de TEAC de las moléculas sintéticas se correlacionaron con sus PI, determinados a través de cálculos computacionales. Se incluyen algunos resultados preliminares de actividades antifúngica, antiprotozoarios (Leishmania chagasi y Trypanosoma cruzi) y citotoxicidad.
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    Foto generación, detección y reactividad de especies reactivas del oxígeno : 1o2, ho. y o2.
    (Universidad Industrial de Santander, 2010) Díaz Uribe, Carlos Enrique; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Martínez Ortega, Fernando
    En esta investigación se estudiaron algunos sistemas fotoquímicos para la generación de especies reactivas del oxígeno: (1O2, O2- y HO). También se estudió la generación química de oxígeno singulete por el sistema Na2MoO4/H2O2. Utilizando pruebas de atrapamiento químico con antraceno y linoleato de metilo se comprobó que este sistema, además de generar 1O2, genera también un radical. En el trabajo se describe la síntesis de la tetracarboxifenilpofirina (TCPP) sin metal y metalada con Zn, Cu, Fe, y la metodología empleada para la adsorción de la TCPP sin metal al TiO2 y al SiO2. La caracterización espectroscópica (UV-vis, IR-FT y EPR) realizada indica que se sintetizaron las TCPPM: M=H, Cu, y Zn y que la TCPP fue adsorbida sobre TiO2 y SiO2.Con la técnica de atrapamiento de espín por EPR se evidenció que: a) las TCPPM (M= H, Cu y Zn) y la TCPP/SiO2 generan oxígeno singulete en presencia de luz visible y oxígeno molecular (3O2), b) El TiO2 sensibilizado con TCPP y luz visible en presencia de 3O2 y
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    Estudio de los productos de las transformaciones térmicas, catalíticas y fotoquímicas del trans-anetol
    (Universidad Industrial de Santander, 2010) Castro Salazar, Hans Thielin; Stashenko, Elena E.; Martínez Morales, Jairo René
    En este trabajo se estudiaron los productos de la transformación del trans-anetol que resultan de su exposición a tres tratamientos, a saber: térmico, radiación electromagnética y zeolitas HY ácidas a varias temperaturas. Los productos de las reacciones fueron analizados con un cromatografo de gases con detector de ionización en llama e identificados por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas de impacto por electrones (70 eV). Las zeolitas HY se prepararon a partir del intercambio de los iones Na+ de la zeolita NaY, su calcinación con un tratamiento hidrotérmico y su acidulación con HCl. La caracterización se hizo con fluorescencia de Rayos X, difracción de Rayos X y espectrosocpía de infrarrojo. En todas las reacciones se encontró el cis-anetol dentro de los productos. En las reacciones de adición y eliminación inducidas por zeolitas HY se formaron, además, 8 diferentes hexenos metoxifenil disustituidos, donde el compuesto más abundante fue el (E)-3,4- bis(4,4´)-metoxibenceno)- hex-2-eno, 23; y en las reacciones con radiación UV se encontraron 5 diferentes dímeros, derivados del ciclobutano aril disustituidos, entre los cuales el más abundante fue el 4,4™-((1a,2b,3a,4b)- 1,2- bis(metoxifenil)- 3,4-dimetilciclobutano, 15. El estudio de las transformaciones del trans-anetol sobre las zeolitas HY y la zeolita deuterada,HDY, permitió entender mejor los intermediarios formados durante la reacción, así como el sitio de incorporación y salida de los hidrógenos ácidos; mientras que con la fotorreacción se pudo establecer una ruta predominante en la fotoisomerización del trans-anetol; así como contribuir a la discusión sobre las cicloadiciones [2+2].
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    Construcción efectiva de nuevas moléculas quinolínicas y benzofuranícas vía reacciones de cicloadicion (4+2) y (3+2) a partir de materias primas renovables
    (Universidad Industrial de Santander, 2010) Romero Bohórquez, Arnold Rafael; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
    Los compuestos heterocíclicos siempre han demostrado promisorias propiedades como biomoléculas. Dentro de la mayoría de metodologías sintéticas utilizadas para la construcción de sistemas heterocíclicos sobresalen las reacciones de cicloadición [4+2] y [3+2], poderosas herramientas sintéticas gracias a su gran versatilidad y elevada estereoselectividad. Teniendo en mente la necesidad de combatir las enfermedades que aquejan a la humanidad, ha habido un progreso significativo en el desarrollo de estrategias para sintetizar nuevos agentes terapéuticos. Continuando con la investigación del Laboratorio de Química Orgánica y Biomolécular dirigida al desarrollo nuevos compuestos que sean modelos atractivos en la búsqueda de sustancias bioactivas y la implemententación de nuevas metodologías acordes a la química sostenible, en el desarrollo de esta investigación se veló por reducir el impacto ambiental de los procesos de síntesis y purifi por ejemplo, estrategias de síntesis que disminuyeron el número de pasos sintéticos de acuerdo con la economía atómica (condensación multicomponente); en lo posible se utilizó condiciones catalíticas; se intentó siempre maximizar la eficiencia energética ejecutando las reacciones a temperatura y presión ambiente; también se implementó el uso de medios y condiciones de reacción seguras (CO2 en condiciones supercríticas y medios de reacción como el PEG-400) y gracias a la diversidad de la flora colombiana, en este trabajo se contó con precursores considerados materias primas renovables, como el trans-anetol e isoeugenol, productos naturales fenólicos (extraídos de los aceites esenciales o extractos de fuentes vegetales). En resumen, esta investigación doctoral se orientó nuevos compuestos tetrahidroquinolínicos y dihidrobenzo[b]furanos) de sencillez estructural con alto potencial farmacológico usando metodologías acordes con la química sostenible, buscando hacer un modesto aporte al desarrollo de la química medicina colombiana en la etapa de descubrimiento de nuevas entidades farmacológicas con actividad biológica potencial.