Evaluación del citrato y la acetil carnitina en combinación con docetaxel como potencial estrategia quimioterapéutica en modelos celulares de cáncer de próstata avanzado

Abstract

El cáncer de próstata (CP) es un problema de salud pública en Colombia, siendo la primera causa de incidencia y la segunda en mortalidad masculina. Entre el 15-20% de los pacientes con CP avanzado desarrollan resistencia a la castración (CPRC), un curso agresivo y refractario al Docetaxel (DCT), el estándar quimioterapéutico más coste-efectivo en el país. Ante esto, es imperativo buscar alternativas que permitan quimiosensibilizar estos tumores.

Esta tesis evaluó una estrategia de terapia combinada basada en el reposicionamiento del citrato (CIT) y la acetil-L-carnitina (ALCAR) en combinación con DCT. Las curvas dosis-respuesta se determinaron en las líneas celulares LNCaP (CP avanzado), PC3 (CPRC) y RWPE-1 (control no tumoral). Se evaluaron combinaciones de DCT:CIT y DCT:CIT.ALCAR en proporciones 5:1, 3:1 y 1:1 de la CL50, calculando los índices de combinación (ICx) mediante el método de Chou-Talalay. En los tratamientos más promisorios se caracterizó la apoptosis, masa mitocondrial, estrés oxidante y la tasa de glucólisis.

Las CL50 de DCT y CIT fueron inferiores a las concentraciones plasmáticas máximas reportadas. ALCAR no mostró citotoxicidad propia, por lo que su incorporación se ajustó farmacocinéticamente junto al CIT. El análisis de isobologramas evidenció un fuerte efecto sinérgico, destacando la proporción 5:1 por su baja toxicidad en células normales. Esta combinación indujo significativamente la apoptosis y disminuyó la tasa glicolítica en ambas líneas tumorales, además de reducir la masa mitocondrial en PC3, sin alterar significativamente las especies reactivas de oxígeno. En conclusión, las combinaciones de DCT:CIT y DCT:CIT.ALCAR en proporción 5:1 exhiben un efecto sinérgico y selectivo en los modelos LNCaP y PC3, posicionándose como una prometedora estrategia terapéutica frente al CP avanzado y el CPRC.