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Diseño y síntesis de nuevos híbridos moleculares propuestos como inhibidores del factor Xa de la cascada de coagulación

Resumen

Las enfermedades del sistema cardiovascular como la trombosis venos profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) son hoy en día una de las causas de muerte más importantes a nivel mundial, se estima que a nivel mundial más de 18 millones de personas mueren cada año por casusa de estas enfermedades. La TEV (tromboembolismo venoso profundo) es la suma de la TVP y la EP, las cuales están relacionadas directamente con la actividad coagulante que presentan los pacientes. La búsqueda de compuestos que presenten algún tipo de actividad anticoagulante es un eje de investigación de gran importancia hoy por hoy en la química medicinal. En este trabajo de investigación se llevó a cabo la síntesis y la caracterización y la evaluación biológica de tres nuevas series de híbridos moleculares, tetrahidroquinolina/isoxazol, tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol y tetrahidroquinolina/1,2,4-oxadiazol, así como de cada uno de sus precursores, utilizando las reacciones de Povarov catiónica y las cicloadiciones 1,3 dipolar. Los híbridos fueron evaluados en las pruebas de Prueba Tiempo de Protombina de Alta Sensibilidad (PT-HS), Prueba de Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) y en la prueba de inhibición enzimática del factor Xa de la cascada de coagulación. Además, se llevaron a cabo estudios de tipo docking y dinámicas moleculares para encontrar las mejores energías de afinidad ligando-enzima (factor Xa). Los resultados obtenidos durante el desarrollo de la tesis demostraron que la familia de híbridos moleculares más bioactivos fueron los híbridos tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol. Se encontró además que el compuesto más activo tuvo un IC50 de 9.5±2.2 μM frente a la enzima FXa.