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Síntesis y actividad inhibidora sobre enzimas colinesterasas de nuevos híbridos moleculares 4-formamido tetrahidroquinolinas ancladas al núcleo heterocíclico 1,2,3-triazol

Resumen

Las tetrahidroquinolinas (THQs) y triazoles, son ejemplos de fragmentos heterocíclicos abundantes en la naturaleza, que han demostrado una notable actividad farmacológica, especialmente como agentes inhibidores de las enzimas acetilcolinesterasas (AChE) y butirilcolinesterasas (BChE). Teniendo en cuenta que la hipótesis colinérgica plantea que una de las principales causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) está relacionada al decrecimiento alarmante de los niveles de la acetilcolina (ACh) en la sinapsis colinérgica, tanto las enzimas AChE, como las BChE se convierten en un blanco terapéutico atractivo para el tratamiento de la EA, ya que ayudan a aumentar la actividad neuronal y a restaurar temporalmente los daños en la función cognitiva. Con base en lo anterior, y teniendo en cuenta que aún se hace necesario explorar nuevos compuestos capaces de inhibir dichas enzimas, este estudio busca la síntesis de una nueva serie de híbridos moleculares 4-formamido tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol. De las metodologías que se han desarrollado para acceder a estos dos importantes núcleos, se destaca para la THQ, la ruta metodológica Povarov catiónica (adición tipo Mannich y cicloadición intramolecular Friedel-Crafts), mientras que para el núcleo triazol, la reconocida reacción de cicloadición 1,3-dipolar, tipo “click chemistry”.  De los compuestos analizados, el híbrido 4-((4-(formamid-1-il)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina)metil)-1-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol (5f) se destacó por poseer la mejor actividad como inhibidor dual, exhibiendo IC50 (AChE) = 3.15 ± 0.19 µM y IC50 (BChE) = 2.85 ± 0.083 µM. Adicionalmente los compuestos con presencia del sustituyente metoxilo y cloro de las posiciones R1 y R2 demostraron una selectividad hacia las enzimas BChE (5g y 5o) y AChE (5d, 5h, 5l, 5n). Por esta razón, los resultados anteriores permiten proponer al compuesto 5f para estudios complementarios en la búsqueda de agentes anti-EA multifactorial.