Rol de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por lipasa b de cándida antárctica

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dc.contributor.advisorDaza Espinosa, Martha Cecilia
dc.contributor.advisorOliver Doerr, Markus Hans
dc.contributor.authorBarrera Valderrama, Daniel Iván
dc.date.accessioned2024-03-04T00:55:23Z
dc.date.available2020
dc.date.available2024-03-04T00:55:23Z
dc.date.created2020
dc.date.issued2020
dc.description.abstractLa lipasa B de Candida antarctica cataliza la O-acilación del (R,S) -propranolol usando tolueno como solvente. Esta lipasa muestra enantioselectividad moderada (E = 61-63) y quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida de R-O-acetil-propranolol. La reacción implica dos pasos. El primer paso conduce a la formación de una acil-enzima reactiva (acilación). El segundo paso (desacilación) conduce a la formación de (R,S) -acil-propranolol. La quimio y enantioselectividad se origina en el paso de desacilación. La comprensión de la enantioselectividad experimental se ha centrado en el paso de desacilación mediante protocolos combinados de acoplamiento y dinámica molecular. Los resultados mostraron que se favorece la transformación de (R)-propranolol. En esta tesis se estudió el papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica mediante un enfoque computacional. El espacio de configuración se analizó a lo largo de la reacción de desacilación (MCC → TI → EPC) utilizando métodos QM / MM y QM / MM-MD, incluyendo el enfoque de Conformación de Ataque Cercano (NAC). Los NAC es un subgrupo de los MCC que se asemejan al estado de transición. Los resultados muestran que el enfoque de NAC es una herramienta para comprender el espacio de configuración durante la conversión de MCC a TI; sin embargo, no permiten concluir sobre la enantioselectividad de la reacción en este caso. Los valores de la barrera de energía libre oscilan entre 9,7 y 13,4 kcal / mol para el (R) -propranolol y entre 9,3 y 14,9 kcal / mol para (S) -propranolol y confirma que el intermediario tetraédrico no es una buena representación de los estados de transición. La superposición del potencial de fuerza media (PMF) y la superficie de energía potencial (PES) dio información sobre el efecto de temperatura finita (f.t.e = PMF - PES). El papel de la entropía en la O-acilación del propranolol catalizado por CalB es aumentar la energía de la TI-2. Finalmente, los resultados computacionales obtenidos aquí contribuyen a una mejor comprensión del papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica.
dc.description.abstractenglishCandida antarctica Lipase B catalyzes the O-acylation of the (R,S)-propranolol using toluene as solvent. This lipase displays moderate enantioselectivity (E = 61-63) and exclusive chemoselectivity favoring the faster formation of R-O-acetyl-propranolol. The reaction involves two steps. The first step leads to the formation of a reactive acyl-enzyme (acylation). The second step (deacylation) leads to the formation of (R,S)-acyl-propranolol. The chemo- and enantioselectivity originates from the deacylation step. The rationalization of the experimental enantioselectivity has been focused on the deacylation step by combined docking and molecular dynamics protocols. Additionally, the energetic barriers for the O-acetylation of (R)- and (S)- propranolol were calculated using the Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) approach. The results showed that the transformation of R-propranolol is favored. In this dissertation, the role of the entropy in the enantioselectivity of the acylation of propranolol catalyzed by lipase B of Candida antarctica was studied through a computational approach. The configurational space was analyzed throughout all deacylation step of the reaction (MCC→TI→EPC) using several QM/MM and QM/MM-MD methods, including the Near Attack Conformation (NAC) approach. NACs are a subgroup of the Michaelis complexes MCCs which closely resembles the transition state. Besides, the effect of the modification of the initial velocities of QM / MM-MD in enantioselective reactions is reported. The results show that the NAC approach is a tool for understanding the configurational space during the conversion from MCC to TI; nevertheless, no conclusion respect to the enantioselectivity can be drawn here. Free energy calculations show that the values of the free energy barrier ranged from 9,7 to 13,4 kcal/mol for (R)-propranolol and between 9,3 to 14,9 kcal/mol for (S)-propranolol. The free energy barriers confirm that the TI is not a good representation of the transition states, in contrast to what is commonly suggested for lipase-catalyzed reactions. The entropy was calculated as the difference between free energy profile (PMF) and minimal energy pathway calculated by QM/MM relaxed scans (PES). The superposition of PMF and PES gave us information about the finite-temperature effect (f.t.e =PMF – PES). The role of the entropy in the O-acylation of the propranolol catalyzed by CalB is to increase the energy of the TI-2. In general, the effect of the entropy can reach values of ~8kcal/mol. Finally, the computational results obtained here contribute to a better understanding of the role of entropy in the enantioselectivity of acylation of propranolol catalyzed by lipase B from Candida antarctica.
dc.description.degreelevelDoctorado
dc.description.degreenameDoctor en Química
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourlhttps://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.urihttps://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/40827
dc.language.isospa
dc.publisherUniversidad Industrial de Santander
dc.publisher.facultyFacultad de Ciencias
dc.publisher.programDoctorado en Química
dc.publisher.schoolEscuela de Química
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.creativecommonsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.licenseAttribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0
dc.subjectEntropía
dc.subjectEfectos de la temperatura finita
dc.subjectEnantioselectividad
dc.subjectUmbrella sampling
dc.subject.keywordEntropy
dc.subject.keywordFinite-temperature effects
dc.subject.keywordEnantioselectivity
dc.subject.keywordUmbrella sampling
dc.titleRol de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por lipasa b de cándida antárctica
dc.title.englishRole of entropy in the enantioselectivity of acylation of propranolol catalyzed by lipase B of Candida antarctica
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
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