Estudio computacional del efecto del grupo acilo sobre la quimio- y enantioselectividad en la acilación de (RS)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica

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dc.contributor.advisorDoerr, Markus Hans Oliver
dc.contributor.advisorDaza Espinosa, Martha Cecilia
dc.contributor.authorZapata Romero, Gilberto Alexander
dc.contributor.evaluatorChamorro Jiménez, Eduardo Enrique
dc.contributor.evaluatorMella Raipán, Jaime Alberto
dc.contributor.evaluatorPérez Torres, Jhon Fredy
dc.contributor.evaluatorBlanco Tirado, Cristian
dc.contributor.evaluatorCano Calle, Hermínsul de Jesús
dc.date.accessioned2022-11-03T15:47:00Z
dc.date.available2022-11-03T15:47:00Z
dc.date.created2022-11-03
dc.date.issued2022-11-03
dc.description.abstractLa preparación de medicamentos requiere de metodologías para la producción de únicos enantiómeros. Entre estas metodologías, la resolución cinética separa racematos utilizando una reacción enantioselectiva. En este contexto, la lipasa B de Candida antarctica cataliza la esterificación selectiva del propranolol con el grupo etanoilo, compuesto que presenta actividad cómo bloqueador adrenérgico beta. Diversos factores influyen en la magnitud de la selectividad de las acilaciones catalizadas por lipasas. Aquí se investigó la relación entre el tamaño del grupo acilo y la selectividad. Para esto, se estudió de forma computacional el paso de deacilación del mecanismo, el cuál involucra la transferencia del grupo acilo desde la enzima (previamente acilada) hacia el propranolol. Se construyeron modelos de la enzima acilada con los grupos etanoilo, butanoilo, octanoilo y hexadecanoilo. Utilizando simulaciones de dinámica molecular, se realizó una exploración conformacional del complejo enzima/sustrato y del intermediario tetraédrico. Además, se calculó el cambio en la energía potencial a lo largo de la reacción por medio de una simulación de mapeo adiabático. Se determinó que: (1) La quimioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la ruta de la amidación al utilizar grupos acilo largos. (2) La enantioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la esterificación del (S)-propranolol al utilizar grupos acilo largos. (3) La reactividad del intermediario tetraédrico cuantificada por medio de los enlaces de hidrógeno esenciales para la catálisis no explica la enantioselectividad de la esterificación del propranolol con etanoilo. (4) Analizando la energía potencial, el grupo butanoilo, en comparación con el grupo etanoilo, presenta una mayor enantioselectividad hacia esterificación de (R)-propranolol.
dc.description.abstractenglishDrug formulation requires methodologies for the production of single enantiomers. Among these methodologies, kinetic resolution separates racemates using an enantioselective reaction. In this context, lipase B of Candida antarctica catalyzes the selective esterification of propranolol with the ethanoyl group, compound that has activity as beta adrenergic blocker. Several factors influence the magnitude of the selectivity of lipase-catalyzed acylations. The relationship between the size of the acyl group and the selectivity was investigated here. For this, the deacylation step of the mechanism was studied computationally, which involves the transfer of the acyl group from the enzyme (previously acylated) to propranolol. Models of the acylated enzyme with the ethanoyl, butanoyl, octanoyl and hexadecanoyl groups were built. Using molecular dynamics simulations, a conformational exploration of the enzyme/substrate complex and the tetrahedral intermediate was performed. In addition, the change in potential energy throughout the reaction was calculated by means of an adiabatic mapping simulation. It was determined that: (1) The chemoselectivity provided by the enzyme/substrate complex will favor the amidation route when using long acyl groups. (2) The enantioselectivity provided by the enzyme/substrate complex will favor the esterification of (S)-propranolol by using long acyl groups. (3) The reactivity of the tetrahedral intermediate quantified by means of the hydrogen bonds essential for catalysis does not explain the enantioselectivity of the esterification of propranolol with ethanoyl. (4) Analyzing the potential energy, the butanoyl group, in comparison with the ethanoyl group, exhibits a higher enantioselectivity towards esterification of (R)-propranolol.
dc.description.degreelevelDoctorado
dc.description.degreenameDoctor en Química
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourlhttps://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.urihttps://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/11881
dc.language.isospa
dc.publisherUniversidad Industrial de Santander
dc.publisher.facultyFacultad de Ciencias
dc.publisher.programDoctorado en Química
dc.publisher.schoolEscuela de Química
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.coarhttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.creativecommonsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.licenseAttribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectEnantioselectividad
dc.subjectQuimioselectividad
dc.subjectCatálisis enzimática
dc.subjectLipasa
dc.subjectEsterificación
dc.subjectAmidación
dc.subject.keywordEnantioselectivity
dc.subject.keywordChemoselectivity
dc.subject.keywordEnzyme Catalysis
dc.subject.keywordLipase
dc.subject.keywordEsterification
dc.subject.keywordAmidation
dc.titleEstudio computacional del efecto del grupo acilo sobre la quimio- y enantioselectividad en la acilación de (RS)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica
dc.title.englishComputational study of the effect of the acyl group on the chemo- and enantioselectivity in the acylation of (RS)-propranolol catalyzed by lipase B of Candida antarctica
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
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