Bases moleculares del cambio conformacional y aglomeración de la b-2-microglobulina efecto del cu+2 como mediador en la formación de fibras amiloides

dc.contributor.advisor Blanco Tirado, Cristian
dc.contributor.author Barón Rodríguez, Mario Alberto
dc.date.accessioned 2022-04-01T05:33:37Z
dc.date.available 2022-04-01T05:33:37Z
dc.date.created 2022-04-01T05:33:37Z
dc.date.issued 2022-04-01T05:33:37Z
dc.description.abstract Se estudiaron las bases moleculares que posibilitan la formación de fibras amiloides a partir de unidades de β-2-microglobulina (β2m) utilizando métodos computacionales. Estas fibras se acumulan en el sistema musculo esquelético de pacientes con insuficiencia renal crónica, afección conocida como la amiloidosis relacionada con largos tratamientos de diálisis. De acuerdo con recientes estudios experimentales la formación de proto-fibras discretas, i.e. dímeros, tetrámero y hexámeros, es inducida por la unión del Cu2+ a la proteína. Para entender cómo se inicia el proceso de precipitación de la proteína se estudió el cambio conformacional y aglomeración de la β2m. Se realizaron múltiples simulaciones de docking ion - proteína, dinámica molecular, docking proteína - proteína y minimizaciones de energía para lograr este propósito. Los resultados de docking ion - prote´ına muestran que el Cu2+ se ubica en la vecindad de los residuos N-terminales y alrededor de la His31, en concordancia con las evidencias experimentales. Los resultados de dinámica molecular (DM) revelan la importancia del Cu2+ como factor desestabilizante de la conformación nativa de la proteína. Por otra parte, los resultados de docking holo-proteína - holo-proteína confirman la importancia del acoplamiento antiparalelo entre los dos monómeros, los cuales se unen a través de las láminas ABED - ABED. También se corroboró la importancia de la conformación aplegada del bucle DE, consecuencia de la unión del Cu2+en la proteína, en el acoplamiento antiparalelo. Además, los análisis de momentos multipolares muestran como el cambio de grupos funcionales en las láminas ABED de los monómeros promueven una pérdida de complementariedad electrostática en la interfase del dímero. Finalmente, los resultados de docking dímero-β2m - d´ımero-β2m evidencian las distintas posibilidades de las configuraciones tetraédricas de la holo-proteína. Además, muestran que la estructura más estable es el acoplamiento paralelo de dímeros me-diado por la interacción entre los fragmentos D de un dímero con las hojas G del dímero complementario.
dc.description.abstractenglish In this work was used computational techniques to study molecular basis that enable formation of amyloid fibrils from β-2-microglobulin (β2m) . These fibers accumulate in the skeletal muscle of patients with chronic renal failure, this condi-tion was called dialysis related amyloidosis. Experimental studies shown that Cu2+ binding to protein and induce proto-fibril formation, i.e. dimer, tetramer and he-xamer. In this study we focus to understand molecular basis of amyloid fibrils formation from β2m. To achieve this purpose, it was performed multiple ion - protein docking, molecular dynamics, protein - protein docking simulations and energy minimiza-tions. Results of ion - protein docking show that Cu2+ is located near N-terminal residues and His31, this result is consistent with experimental data. Results of molecular dynamics simulations also reveal the importance of Cu2+ as a destabilizing factor which promotes protein conformational change. Results of holo-protein - holo-protein docking simulations also confirmed the im-portance of antiparallel coupling between two monomers, which bind through the ABED - ABED sheets, via electrostatic and van der Waals interactions. Impor-tantly, the hydrophobic residues tend to stay away from the surface area exposed to solvent. Furthermore, change of functional groups on ABED sheets shown change in multipole moments of monomers, these change promote decrease of electrostatic complementarity in interface of dimer. Finally, results of β2m dimer - β2m dimer docking shown different possibilities of tetrameric configurations of holo-protein. In addition, shown that the most sta-ble structure is the parallel coupling of dimers mediated by interaction between D fragment dimer with G sheets of complementary dimer.
dc.description.cvlac https://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0000762024
dc.description.degreelevel Doctorado
dc.description.degreename Doctor en Química
dc.description.googlescholar https://scholar.google.com/citations?hl=es&user=-ynzjosAAAAJ
dc.description.orcid https://orcid.org/0000-0003-1840-8277
dc.format.mimetype application/pdf
dc.identifier.instname Universidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponame Universidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourl https://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.uri https://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/9649
dc.language.iso spa
dc.publisher Universidad Industrial de Santander
dc.publisher.faculty Facultad de Ciencias
dc.publisher.program Doctorado en Química
dc.publisher.school Escuela de Química
dc.rights http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.rights.license Atribución-NoComercial-SinDerivadas 2.5 Colombia
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/co/
dc.subject Β-2-Microglobulina
dc.subject Cu2+
dc.subject Dinámica Molecular
dc.subject Docking Proteína - Proteína
dc.subject.keyword Β-2-Microglobulin
dc.subject.keyword Cu2+
dc.subject.keyword Molecular Dynamics
dc.subject.keyword Protein - Protein Docking
dc.title Bases moleculares del cambio conformacional y aglomeración de la b-2-microglobulina efecto del cu+2 como mediador en la formación de fibras amiloides
dc.title.english Molecular basis of β-2-microglobulin aggregation. effect of cu2+ in amyloids for-mation.
dc.type.coar http://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.hasversion http://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.local Tesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
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