Acilación enantioselectiva y quimioselectiva de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica: Un enfoque teórico y experimental

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dc.contributor.advisorDoerr, Markus Hans Oliver
dc.contributor.advisorDaza Espinosa, Martha Cecilia
dc.contributor.authorEscorcia Cabrera, Andrés Mauricio
dc.contributor.evaluatorRestrepo Cossio, Albeiro Alonso
dc.contributor.evaluatorCárdenas Carvajal, Constanza
dc.contributor.evaluatorLópez Giraldo, Luis Javier
dc.contributor.evaluatorBlanco Tirado, Cristian
dc.contributor.evaluatorCabrera Muñoz, Zaida Tamara
dc.date.accessioned2022-04-01T05:33:38Z
dc.date.available2022-04-01T05:33:38Z
dc.date.created2015
dc.date.issued2015
dc.description.abstractEn esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.
dc.description.abstractenglishIn this thesis the kinetic resolution of ( R,S propranolol via acetylation reaction catalyzed by Candida antarctica lipase B (CalB) in toluene was studied through an experimental and computational approach. It was experimentall y found that CalB displays moderate enantioselectivity ( E 61 63) and exclusive chemoselectivity favoring the faster formation of R O acetyl propranolol, which was obtained with an enantiomeric purity of 95 96 % at a conversion degree of 21 33 %. This rea ction involves two steps. The first step leads to the formation of a reactive acyl enzyme (acylation). The chemo and enantioselectivity originates from the second step (deacylation), when the acyl enzyme transfers the acyl group to the racemic substrate. Both steps proceed via an initial noncovalent enzyme substrate complex (Michaelis complex; MCC) and a tetrahedral intermediate (TI). The computational part of this thesis was focused on the deacylation reaction. A combined docking and molecular dynamics (M D) protocol was used to model the MCCs and TIs. In addition, the reaction profiles for the transformation of R and S propranolol were computed by using a Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) approach. Only reactive MCCs were identified for R and S propranolol, in which their hydroxyl group is available to be acetylated by CalB. Moreover, the energy barrier for the transformation of R propranolol into O acetyl propranolol was estimated to be 4.5 kcal/mol lower than that of S propranolol. In additi on, enzyme substrate interactions responsible for the enantioselectivity of the reaction were identified. On the other hand, in contrast to what is commonly suggested for lipase catalyzed reactions, the TI was not found to be a good representation of the t ransition states. Generally speaking, the computational results obtained here provide an explanation for the chemo and enantioselectivity of the reaction, as well as guide elements for improving the enantioselective synthesis of S propranolol through a ra tional redesign of CalB or the reaction conditions.
dc.description.cvlachttps://scienti.minciencias.gov.co/cvlac/visualizador/generarCurriculoCv.do?cod_rh=0001350202
dc.description.degreelevelDoctorado
dc.description.degreenameDoctor en Química
dc.description.googlescholarhttps://scholar.google.com/citations?user=aJFIFj4AAAAJ&hl=en
dc.description.orcidhttps://orcid.org/0000-0002-6498-4817
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourlhttps://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.urihttps://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/9654
dc.language.isoeng
dc.publisherUniversidad Industrial de Santander
dc.publisher.facultyFacultad de Ciencias
dc.publisher.programDoctorado en Química
dc.publisher.schoolEscuela de Química
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.coarhttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.creativecommonsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.licenseAttribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectLipasa B de Candida antarctica
dc.subjectAcilación
dc.subjectEnantioselectividad
dc.subjectQuimioselectividad
dc.subjectDinámica molecular
dc.subjectMecánica cuántica/Mecánica molecular
dc.subject.keywordCandida antarctica lipase B
dc.subject.keywordAcylation
dc.subject.keywordEnantioselectivity
dc.subject.keywordChemoselectivity
dc.subject.keywordMolecular Dynamics
dc.subject.keywordQuantum Mechanics/Molecular Mechanics
dc.titleAcilación enantioselectiva y quimioselectiva de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica: Un enfoque teórico y experimental
dc.title.englishEnantioselective and chemoselective acylation of (R,S)-propranolol catalyzed by Candida antarctica lipase B: A theoretical and experimental approach
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Doctorado
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