Doctorado en Química

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Acilación enantioselectiva y quimioselectiva de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica: Un enfoque teórico y experimental
(Universidad Industrial de Santander, 2015) Escorcia Cabrera, Andrés Mauricio; Doerr, Markus Hans Oliver; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Restrepo Cossio, Albeiro Alonso; Cárdenas Carvajal, Constanza; López Giraldo, Luis Javier; Blanco Tirado, Cristian; Cabrera Muñoz, Zaida Tamara
En esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.
Efectos de la protonación y sustitución por átomos pesados en la fotofísica de colorantes catiónicos fenotiazínicos y compuestos relacionados: Un estudio teórico
(Universidad Industrial de Santander, 2014) Rodríguez Serrano, Ángela Susana; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Doerr, Markus Hans Oliver; Blanco Tirado, Cristian; Ramírez Caballero, Gustavo Emilio; Hadad Arriagada, Cacier Zilahy; Arce Clavijo, Julio César
En esta tesis doctoral estudiamos los procesos de entrecruzamiento de sistemas (ECS) de la tionina y análogos utilizando herramientas de la química cuántica. Los mecanismos de ECS en los cromóforos estudiados ocurren mediante acoplamiento vibrónico espín órbita. La población del conjunto de los estados triplete de tionina en agua ocurre de manera eficiente mediante un canal de relajación S1⇝T2 con constante de velocidad de ECS (kECS) de ∼109 s -1 . Este valor calculado es muy cercano al valor experimental (kECS=2.8x109 s -1 ). También mostramos que la eficiencia del ESC en tionina (TH+ ) cambia notoriamente debido al estado de protonación. Encontramos que el ESC es más eficiente en tionina diprotonada (TH2 +2) y neutra (T) que en TH+ . En TH2 +2, el ECS (kECS∼108 s -1 ) es más eficiente que la fluorescencia. En T, el ESC ocurre vía un canal activado térmicamente que domina la cinética (kECS∼109 s -1 ). Los estados T1 de TH2 2+, TH+ y T pueden poblarse debido a un equilibrio ácido-base y transferir su energía de excitación al 3O2 para producir 1O2. La transferencia de energía entre el T1 del TH2 2+ al 3O2 para producir 1O2 es endergónica mientras que es exergónica cuando la energía se transfiere desde los estados T1 de TH+ y T. Además, estudiamos el efecto de átomos pesados en la fotofísica sustituyendo el azufre de la tionina por oxígeno (oxonina) y por selenio (selenina). En oxonina el canal de relajación dominante es la fluorescencia, mientras que en tionina y selenina es el ECS, siendo mayor en selenina. Este análisis nos permite sugerir que colorantes basados en selenina pueden ser fotosensibilizadores con una alta producción del estado triplete. Como la energía de excitación del T1 de la selenina es aproximadamente la misma que para la tionina, nosotros inferimos que selenina podría ser un fotosensibilizador más eficiente para la producción de 1O2 que tionina.
Effects of protonation and heavy-atom substitution on the photophysics of phenothiazinium cationic dyes and related compounds : a theoretical study
(Universidad Industrial de Santander, 2014) Rodríguez Serrano, Ángela Susana; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Oliver Doerr, Markus Hans
En esta tesis doctoral estudiamos los procesos de entrecruzamiento de sistemas (ECS) de la tionina y análogos utilizando herramientas de la química cuántica. Los mecanismos de ECS en los cromóforos estudiados ocurren mediante acoplamiento vibrónico espín órbita. La población del conjunto de los estados triplete de tionina en agua ocurre de manera eficiente mediante un canal de relajación S1⇝T2 con constante de velocidad de ECS (kECS) de ∼109 s -1 . Este valor calculado es muy cercano al valor experimental (kECS=2.8x109 s -1 ). También mostramos que la eficiencia del ESC en tionina (TH+ ) cambia notoriamente debido al estado de protonación. Encontramos que el ESC es más eficiente en tionina diprotonada (TH2 +2) y neutra (T) que en TH+ . En TH2 +2, el ECS (kECS∼108 s -1 ) es más eficiente que la fluorescencia. En T, el ESC ocurre vía un canal activado térmicamente que domina la cinética (kECS∼109 s -1 ). Los estados T1 de TH2 2+, TH+ y T pueden poblarse debido a un equilibrio ácido-base y transferir su energía de excitación al 3O2 para producir 1O2. La transferencia de energía entre el T1 del TH2 2+ al 3O2 para producir 1O2 es endergónica mientras que es exergónica cuando la energía se transfiere desde los estados T1 de TH+ y T. Además, estudiamos el efecto de átomos pesados en la fotofísica sustituyendo el azufre de la tionina por oxígeno (oxonina) y por selenio (selenina). En oxonina el canal de relajación dominante es la fluorescencia, mientras que en tionina y selenina es el ECS, siendo mayor en selenina. Este análisis nos permite sugerir que colorantes basados en selenina pueden ser fotosensibilizadores con una alta producción del estado triplete. Como la energía de excitación del T1 de la selenina es aproximadamente la misma que para la tionina, nosotros inferimos que selenina podría ser un fotosensibilizador más eficiente para la producción de 1O2 que tionina.
Enantioselective and chemoselective acylation of (rs)-propranolol catalyzed by candida antarctica lipase b: a theoretical and experimental approach
(Universidad Industrial de Santander, 2015) Escorcia Cabrera, Andrés Mauricio; Oliver Doerr, Markus Hans; Daza Espinosa, Martha Cecilia
En esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.
Estudio computacional del efecto del grupo acilo sobre la quimio- y enantioselectividad en la acilación de (RS)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica
(Universidad Industrial de Santander, 2022-11-03) Zapata Romero, Gilberto Alexander; Doerr, Markus Hans Oliver; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Chamorro Jiménez, Eduardo Enrique; Mella Raipán, Jaime Alberto; Pérez Torres, Jhon Fredy; Blanco Tirado, Cristian; Cano Calle, Hermínsul de Jesús
La preparación de medicamentos requiere de metodologías para la producción de únicos enantiómeros. Entre estas metodologías, la resolución cinética separa racematos utilizando una reacción enantioselectiva. En este contexto, la lipasa B de Candida antarctica cataliza la esterificación selectiva del propranolol con el grupo etanoilo, compuesto que presenta actividad cómo bloqueador adrenérgico beta. Diversos factores influyen en la magnitud de la selectividad de las acilaciones catalizadas por lipasas. Aquí se investigó la relación entre el tamaño del grupo acilo y la selectividad. Para esto, se estudió de forma computacional el paso de deacilación del mecanismo, el cuál involucra la transferencia del grupo acilo desde la enzima (previamente acilada) hacia el propranolol. Se construyeron modelos de la enzima acilada con los grupos etanoilo, butanoilo, octanoilo y hexadecanoilo. Utilizando simulaciones de dinámica molecular, se realizó una exploración conformacional del complejo enzima/sustrato y del intermediario tetraédrico. Además, se calculó el cambio en la energía potencial a lo largo de la reacción por medio de una simulación de mapeo adiabático. Se determinó que: (1) La quimioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la ruta de la amidación al utilizar grupos acilo largos. (2) La enantioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la esterificación del (S)-propranolol al utilizar grupos acilo largos. (3) La reactividad del intermediario tetraédrico cuantificada por medio de los enlaces de hidrógeno esenciales para la catálisis no explica la enantioselectividad de la esterificación del propranolol con etanoilo. (4) Analizando la energía potencial, el grupo butanoilo, en comparación con el grupo etanoilo, presenta una mayor enantioselectividad hacia esterificación de (R)-propranolol.
Foto generación, detección y reactividad de especies reactivas del oxígeno : 1o2, ho. y o2.
(Universidad Industrial de Santander, 2010) Díaz Uribe, Carlos Enrique; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Martínez Ortega, Fernando
En esta investigación se estudiaron algunos sistemas fotoquímicos para la generación de especies reactivas del oxígeno: (1O2, O2- y HO). También se estudió la generación química de oxígeno singulete por el sistema Na2MoO4/H2O2. Utilizando pruebas de atrapamiento químico con antraceno y linoleato de metilo se comprobó que este sistema, además de generar 1O2, genera también un radical. En el trabajo se describe la síntesis de la tetracarboxifenilpofirina (TCPP) sin metal y metalada con Zn, Cu, Fe, y la metodología empleada para la adsorción de la TCPP sin metal al TiO2 y al SiO2. La caracterización espectroscópica (UV-vis, IR-FT y EPR) realizada indica que se sintetizaron las TCPPM: M=H, Cu, y Zn y que la TCPP fue adsorbida sobre TiO2 y SiO2.Con la técnica de atrapamiento de espín por EPR se evidenció que: a) las TCPPM (M= H, Cu y Zn) y la TCPP/SiO2 generan oxígeno singulete en presencia de luz visible y oxígeno molecular (3O2), b) El TiO2 sensibilizado con TCPP y luz visible en presencia de 3O2 y
Fotogeneración, detección y reactividad de especies reactivas del oxígeno : 1O2, O2•- y HO•
(Universidad Industrial de Santander, 2010) Díaz Uribe, Carlos Enrique; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Martínez Ortega, Fernando; Villa Holguín, Aída Luz; Páez Mozo, Édgar Alberto; Barrault, Joel
En esta investigación se estudiaron algunos sistemas fotoquímicos para la generación de especies reactivas del oxígeno: (1O2, O2•- y HO•). También se estudió la generación química de oxígeno singulete por el sistema Na2MoO4/H2O2. Utilizando pruebas de atrapamiento químico con antraceno y linoleato de metilo se comprobó que este sistema, además de generar 1 O2, genera también un radical. En el trabajo se describe la síntesis de la tetracarboxifenilpofirina (TCPP) sin metal y metalada con Zn, Cu, Fe, y la metodología empleada para la adsorción de la TCPP sin metal al TiO2 y al SiO2. La caracterización espectroscópica (UV-vis, IR-FT y EPR) realizada indica que se sintetizaron las TCPPM: M=H, Cu, y Zn y que la TCPP fue adsorbida sobre TiO2 y SiO2.Con la técnica de atrapamiento de espín por EPR se evidenció que: a) las TCPPM (M= H, Cu y Zn) y la TCPP/SiO2 generan oxígeno singulete en presencia de luz visible y oxígeno molecular (3O2), b) El TiO2 sensibilizado con TCPP y luz visible en presencia de 3O2 y de DMSO genera radical anión superóxido. También se demostró que la TCPPFe en presencia de peróxido de hidrógeno y luz visible genera radical hidroxilo. Además, se realizó un estudio de la cinética de oxidación del 4-clorofenol con 1O2 generado por el sistema TCPP/SiO2 y se encontró que la fotooxidación del 4-clorofenol sigue una cinética global de Langmuir-Hinshelwood. Los valores estándar del cambio de la entalpía y de la entropía de -2,36 kJ/m
Quimiotopología de las interacciones entre elementos del cuarto período y el hidrógeno estructura y enlace químico
(Universidad Industrial de Santander, 2011) Uribe Guerrero, Emilbus Azelleb; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Villaveces Cardoso, José Luis
Existen varios sistemas químicos caracterizados por las relaciones entre sus elementos, por ejemplo, los elementos químicos, ácidos, bases y las familias de compuestos orgánicos, entre otros. Estas relaciones se interpretan como relaciones de similitud. Esto significa que dos elementos de un conjunto de interés químico están estrechamente relacionados, si son muy similares. Una forma de cuantificar la similitud es definiendo los objetos químicos en términos matemáticos; cada objeto puede ser definido por un vector de sus atributos o propiedades. Basados en tales consideraciones, llevamos a cabo un estudio topológico del conjunto de los complejos MHn (M=Sc-Zn y n=1-4), tomando como fundamento los resultados obtenidos del análisis de agrupamientos de estos complejos. Seleccionamos 11 propiedades físico-químicas para definir cada complejo MHn. El cálculo de estas propiedades se hizo con el nivel de teoría UB3LYP/6-31+G(2d,p). Hicimos uso de 3 funciones de similitud y 4 metodologías de agrupamiento, y finalmente obtuvimos 12 dendrogramas los cuales permitieron calcular árboles consensuales. De los agrupamientos obtenidos, definimos una base topológica para el conjunto de los complejos MHn. Posteriormente estudiamos algunas propiedades topológicas como clausura, conjunto derivado y frontera de subconjuntos de complejos MHn. Como resultado encontramos 4 conjuntos topológicamente invariantes: a) complejos MHn tempranos = {ScHn, TiHn, VHn, CrHn}, b) complejos MHn tardíos = {FeHn, CoHn, NiHn, CuHn}, c) complejos MnHn = {MnH, MnH2, MnH3, MnH4}, y d) complejos ZnHn = {ZnH, ZnH2, ZnH3, ZnH4}. La frontera topológica de los complejos ZnHn es el complejo CuH2 mientras que la de los complejos MHn tempranos y tardíos está conformada por los complejos MnHn.
Quimiotopología de las interacciones entre elementos del cuarto periodo y el hidrógeno estructura y enlace químico
(Universidad Industrial de Santander, 2011) Uribe Guerrero, Emilbus Azelleb; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Villaveces Cardoso, José Luis; Restrepo Rubio, Guillermo; Vela Amieva, Alberto Marcial; Martínez Morales, Jairo René; Blanco Tirado, Cristian
Existen varios sistemas químicos caracterizados por las relaciones entre sus elementos, porejemplo, los elementos químicos, ácidos, bases y las familias de compuestos orgánicos, entre otros. Estas relaciones se interpretan como relaciones de similitud. Esto significa que dos elementos de un conjunto de interés químico están estrechamente relacionados, si son muy similares. Una forma de cuantificar la similitud es definiendo los objetos químicos en términos matemáticos; cada objeto puede ser definido por un vector de sus atributos o propiedades. Basados en tales consideraciones, llevamos a cabo un estudio topológico del conjunto de los complejos MHn (M=Sc-Zn y n=1-4), tomando como fundamento los resultados obtenidos del análisis de agrupamientos de estos complejos. Seleccionamos 11 propiedades físico-químicas para definir cada complejo MHn. El cálculo de estas propiedades se hizo con el nivel de teoría UB3LYP/6-31+G(2d,p). Hicimos uso de 3 funciones de similitud y 4 metodologías de agrupamiento, y finalmente obtuvimos 12 dendrogramas los cuales permitieron calcular árboles consensuales. De los agrupamientos obtenidos, definimos una base topológica para el conjunto de los complejos MHn. Posteriormente estudiamos algunas propiedades topológicas como clausura, conjunto derivado y frontera de subconjuntos de complejos MHn. Como resultado encontramos 4 conjuntos topológicamente invariantes: a) complejos MHn tempranos = {ScHn, TiHn, VHn, CrHn}, b) complejos MHn tardíos = {FeHn, CoHn, NiHn, CuHn}, c) complejos MnHn = {MnH, MnH2, MnH3, MnH4}, y d) complejos ZnHn = {ZnH, ZnH2, ZnH3, ZnH4}. La frontera topológica de los complejos ZnHn es el complejo CuH2 mientras que la de los complejos MHn tempranos y tardíos está conformada por los complejos MnHn.
Rol de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica
(Universidad Industrial de Santander, 2020) Barrera Valderrama, Daniel Iván; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Doerr, Markus Hans Oliver; Cárdenas Carvajal, Constanza; Chamorro Jiménez, Eduardo Enrique; Pérez Torres, Jhon Fredy; Cano Calle, Hermínsul de Jesús; Mejía Ospino, Enrique
La lipasa B de Candida antarctica cataliza la O-acilación del (R,S) -propranolol usando tolueno como solvente. Esta lipasa muestra enantioselectividad moderada (E = 61-63) y quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida de R-O-acetil-propranolol. La reacción implica dos pasos. El primer paso conduce a la formación de una acil-enzima reactiva (acilación). El segundo paso (desacilación) conduce a la formación de (R,S) -acil-propranolol. La quimio y enantioselectividad se origina en el paso de desacilación. La comprensión de la enantioselectividad experimental se ha centrado en el paso de desacilación mediante protocolos combinados de acoplamiento y dinámica molecular. Los resultados mostraron que se favorece la transformación de (R)-propranolol. En esta tesis se estudió el papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica mediante un enfoque computacional. El espacio de configuración se analizó a lo largo de la reacción de desacilación (MCC → TI → EPC) utilizando métodos QM / MM y QM / MM-MD, incluyendo el enfoque de Conformación de Ataque Cercano (NAC). Los NAC es un subgrupo de los MCC que se asemejan al estado de transición. Los resultados muestran que el enfoque de NAC es una herramienta para comprender el espacio de configuración durante la conversión de MCC a TI; sin embargo, no permiten concluir sobre la enantioselectividad de la reacción en este caso. Los valores de la barrera de energía libre oscilan entre 9,7 y 13,4 kcal / mol para el (R) -propranolol y entre 9,3 y 14,9 kcal / mol para (S) -propranolol y confirma que el intermediario tetraédrico no es una buena representación de los estados de transición. La superposición del potencial de fuerza media (PMF) y la superficie de energía potencial (PES) dio información sobre el efecto de temperatura finita (f.t.e = PMF - PES). El papel de la entropía en la O-acilación del propranolol catalizado por CalB es aumentar la energía de la TI-2. Finalmente, los resultados computacionales obtenidos aquí contribuyen a una mejor comprensión del papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica.
Rol de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por lipasa b de cándida antárctica
(Universidad Industrial de Santander, 2020) Barrera Valderrama, Daniel Iván; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Oliver Doerr, Markus Hans
La lipasa B de Candida antarctica cataliza la O-acilación del (R,S) -propranolol usando tolueno como solvente. Esta lipasa muestra enantioselectividad moderada (E = 61-63) y quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida de R-O-acetil-propranolol. La reacción implica dos pasos. El primer paso conduce a la formación de una acil-enzima reactiva (acilación). El segundo paso (desacilación) conduce a la formación de (R,S) -acil-propranolol. La quimio y enantioselectividad se origina en el paso de desacilación. La comprensión de la enantioselectividad experimental se ha centrado en el paso de desacilación mediante protocolos combinados de acoplamiento y dinámica molecular. Los resultados mostraron que se favorece la transformación de (R)-propranolol. En esta tesis se estudió el papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica mediante un enfoque computacional. El espacio de configuración se analizó a lo largo de la reacción de desacilación (MCC → TI → EPC) utilizando métodos QM / MM y QM / MM-MD, incluyendo el enfoque de Conformación de Ataque Cercano (NAC). Los NAC es un subgrupo de los MCC que se asemejan al estado de transición. Los resultados muestran que el enfoque de NAC es una herramienta para comprender el espacio de configuración durante la conversión de MCC a TI; sin embargo, no permiten concluir sobre la enantioselectividad de la reacción en este caso. Los valores de la barrera de energía libre oscilan entre 9,7 y 13,4 kcal / mol para el (R) -propranolol y entre 9,3 y 14,9 kcal / mol para (S) -propranolol y confirma que el intermediario tetraédrico no es una buena representación de los estados de transición. La superposición del potencial de fuerza media (PMF) y la superficie de energía potencial (PES) dio información sobre el efecto de temperatura finita (f.t.e = PMF - PES). El papel de la entropía en la O-acilación del propranolol catalizado por CalB es aumentar la energía de la TI-2. Finalmente, los resultados computacionales obtenidos aquí contribuyen a una mejor comprensión del papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica.

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