Doctorado en Química
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Browsing Doctorado en Química by browse.metadata.advisor "Doerr, Markus Hans Oliver"
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Item Acilación enantioselectiva y quimioselectiva de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica: Un enfoque teórico y experimental(Universidad Industrial de Santander, 2015) Escorcia Cabrera, Andrés Mauricio; Doerr, Markus Hans Oliver; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Restrepo Cossio, Albeiro Alonso; Cárdenas Carvajal, Constanza; López Giraldo, Luis Javier; Blanco Tirado, Cristian; Cabrera Muñoz, Zaida TamaraEn esta tesis se realizó un estudio experimental y computacional de la acetilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica (CalB) en tolueno. Experimentalmente se encontró que CalB exhibe una enantioselectividad moderada (E = 61-63) y una quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida del R-O-acetil-propranolol, el cual se obtuvo con una pureza enantiomérica del 95-96 % a un grado de conversión del 21-33 %. Esta reacción involucra dos pasos. El primero (acilación) conduce a la formación de una acil-enzima reactiva. La quimio- y enantioselectividad se origina en el segundo (desacilación), cuando la acil-enzima transfiere el grupo acilo al propranolol. Ambos pasos ocurren vía la formación de un complejo enzima-sustrato no covalente inicial (complejo de Michaelis; CMC) y un intermediario tetraédrico (IT). La parte computacional de esta tesis se enfocó en la reacción de desacilación. Se modelaron los CMCs e ITs utilizando simulaciones combinadas de acoplamiento y dinámica molecular (DM). Adicionalmente, se calcularon los perfiles de reacción para la transformación de R- y S-propranolol utilizando un enfoque de mecánica cuántica/mecánica molecular (MC/MM). Únicamente se identificaron CMCs reactivos en los que el grupo hidroxilo del R- y S-propranolol se encuentra disponible para ser acilado por CalB. Se encontró además que la barrera de energía para la transformación de R-propranolol es 4.5 kcal/mol más baja que la del S-propranolol. También se identificaron las interacciones enzima-sustrato que son responsables de la enantioselectividad. Por otro lado, en contraste con lo que se sugiere comúnmente para las reacciones catalizadas por lipasas, se encontró que el IT no es una buena representación de los estados de transición. En general, los resultados computacionales proveen una explicación para la quimio- y enantioselectividad, así como elementos guía para mejorar la síntesis enantioselectiva del propranolol mediante un rediseño racional de CalB o de las condiciones de reacción.Item Efectos de la protonación y sustitución por átomos pesados en la fotofísica de colorantes catiónicos fenotiazínicos y compuestos relacionados: Un estudio teórico(Universidad Industrial de Santander, 2014) Rodríguez Serrano, Ángela Susana; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Doerr, Markus Hans Oliver; Blanco Tirado, Cristian; Ramírez Caballero, Gustavo Emilio; Hadad Arriagada, Cacier Zilahy; Arce Clavijo, Julio CésarEn esta tesis doctoral estudiamos los procesos de entrecruzamiento de sistemas (ECS) de la tionina y análogos utilizando herramientas de la química cuántica. Los mecanismos de ECS en los cromóforos estudiados ocurren mediante acoplamiento vibrónico espín órbita. La población del conjunto de los estados triplete de tionina en agua ocurre de manera eficiente mediante un canal de relajación S1⇝T2 con constante de velocidad de ECS (kECS) de ∼109 s -1 . Este valor calculado es muy cercano al valor experimental (kECS=2.8x109 s -1 ). También mostramos que la eficiencia del ESC en tionina (TH+ ) cambia notoriamente debido al estado de protonación. Encontramos que el ESC es más eficiente en tionina diprotonada (TH2 +2) y neutra (T) que en TH+ . En TH2 +2, el ECS (kECS∼108 s -1 ) es más eficiente que la fluorescencia. En T, el ESC ocurre vía un canal activado térmicamente que domina la cinética (kECS∼109 s -1 ). Los estados T1 de TH2 2+, TH+ y T pueden poblarse debido a un equilibrio ácido-base y transferir su energía de excitación al 3O2 para producir 1O2. La transferencia de energía entre el T1 del TH2 2+ al 3O2 para producir 1O2 es endergónica mientras que es exergónica cuando la energía se transfiere desde los estados T1 de TH+ y T. Además, estudiamos el efecto de átomos pesados en la fotofísica sustituyendo el azufre de la tionina por oxígeno (oxonina) y por selenio (selenina). En oxonina el canal de relajación dominante es la fluorescencia, mientras que en tionina y selenina es el ECS, siendo mayor en selenina. Este análisis nos permite sugerir que colorantes basados en selenina pueden ser fotosensibilizadores con una alta producción del estado triplete. Como la energía de excitación del T1 de la selenina es aproximadamente la misma que para la tionina, nosotros inferimos que selenina podría ser un fotosensibilizador más eficiente para la producción de 1O2 que tionina.Item Estudio computacional del efecto del grupo acilo sobre la quimio- y enantioselectividad en la acilación de (RS)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica(Universidad Industrial de Santander, 2022-11-03) Zapata Romero, Gilberto Alexander; Doerr, Markus Hans Oliver; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Chamorro Jiménez, Eduardo Enrique; Mella Raipán, Jaime Alberto; Pérez Torres, Jhon Fredy; Blanco Tirado, Cristian; Cano Calle, Hermínsul de JesúsLa preparación de medicamentos requiere de metodologías para la producción de únicos enantiómeros. Entre estas metodologías, la resolución cinética separa racematos utilizando una reacción enantioselectiva. En este contexto, la lipasa B de Candida antarctica cataliza la esterificación selectiva del propranolol con el grupo etanoilo, compuesto que presenta actividad cómo bloqueador adrenérgico beta. Diversos factores influyen en la magnitud de la selectividad de las acilaciones catalizadas por lipasas. Aquí se investigó la relación entre el tamaño del grupo acilo y la selectividad. Para esto, se estudió de forma computacional el paso de deacilación del mecanismo, el cuál involucra la transferencia del grupo acilo desde la enzima (previamente acilada) hacia el propranolol. Se construyeron modelos de la enzima acilada con los grupos etanoilo, butanoilo, octanoilo y hexadecanoilo. Utilizando simulaciones de dinámica molecular, se realizó una exploración conformacional del complejo enzima/sustrato y del intermediario tetraédrico. Además, se calculó el cambio en la energía potencial a lo largo de la reacción por medio de una simulación de mapeo adiabático. Se determinó que: (1) La quimioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la ruta de la amidación al utilizar grupos acilo largos. (2) La enantioselectividad aportada por el complejo enzima/sustrato favorecerá la esterificación del (S)-propranolol al utilizar grupos acilo largos. (3) La reactividad del intermediario tetraédrico cuantificada por medio de los enlaces de hidrógeno esenciales para la catálisis no explica la enantioselectividad de la esterificación del propranolol con etanoilo. (4) Analizando la energía potencial, el grupo butanoilo, en comparación con el grupo etanoilo, presenta una mayor enantioselectividad hacia esterificación de (R)-propranolol.Item Rol de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de (R,S)-propranolol catalizada por lipasa B de Candida antarctica(Universidad Industrial de Santander, 2020) Barrera Valderrama, Daniel Iván; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Doerr, Markus Hans Oliver; Cárdenas Carvajal, Constanza; Chamorro Jiménez, Eduardo Enrique; Pérez Torres, Jhon Fredy; Cano Calle, Hermínsul de Jesús; Mejía Ospino, EnriqueLa lipasa B de Candida antarctica cataliza la O-acilación del (R,S) -propranolol usando tolueno como solvente. Esta lipasa muestra enantioselectividad moderada (E = 61-63) y quimioselectividad exclusiva que favorece la formación más rápida de R-O-acetil-propranolol. La reacción implica dos pasos. El primer paso conduce a la formación de una acil-enzima reactiva (acilación). El segundo paso (desacilación) conduce a la formación de (R,S) -acil-propranolol. La quimio y enantioselectividad se origina en el paso de desacilación. La comprensión de la enantioselectividad experimental se ha centrado en el paso de desacilación mediante protocolos combinados de acoplamiento y dinámica molecular. Los resultados mostraron que se favorece la transformación de (R)-propranolol. En esta tesis se estudió el papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación del propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica mediante un enfoque computacional. El espacio de configuración se analizó a lo largo de la reacción de desacilación (MCC → TI → EPC) utilizando métodos QM / MM y QM / MM-MD, incluyendo el enfoque de Conformación de Ataque Cercano (NAC). Los NAC es un subgrupo de los MCC que se asemejan al estado de transición. Los resultados muestran que el enfoque de NAC es una herramienta para comprender el espacio de configuración durante la conversión de MCC a TI; sin embargo, no permiten concluir sobre la enantioselectividad de la reacción en este caso. Los valores de la barrera de energía libre oscilan entre 9,7 y 13,4 kcal / mol para el (R) -propranolol y entre 9,3 y 14,9 kcal / mol para (S) -propranolol y confirma que el intermediario tetraédrico no es una buena representación de los estados de transición. La superposición del potencial de fuerza media (PMF) y la superficie de energía potencial (PES) dio información sobre el efecto de temperatura finita (f.t.e = PMF - PES). El papel de la entropía en la O-acilación del propranolol catalizado por CalB es aumentar la energía de la TI-2. Finalmente, los resultados computacionales obtenidos aquí contribuyen a una mejor comprensión del papel de la entropía en la enantioselectividad de la acilación de propranolol catalizada por la lipasa B de Candida antarctica.