Doctorado en Química
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Item Diseño y síntesis de nuevos híbridos moleculares propuestos como inhibidores del factor Xa de la cascada de coagulación(Universidad Industrial de Santander, 2022-03-29) Marín Güiza, Fausto Alejandro; Romero Bohórquez, Arnold Rafael; Zacconi, Flavia; Abonía González, Rodrigo; Palma Rodríguez, Alirio; Urbina González, Juan Manuel; Hidalgo Bucheli, William FernandoLas enfermedades del sistema cardiovascular como la trombosis venos profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) son hoy en día una de las causas de muerte más importantes a nivel mundial, se estima que a nivel mundial más de 18 millones de personas mueren cada año por casusa de estas enfermedades. La TEV (tromboembolismo venoso profundo) es la suma de la TVP y la EP, las cuales están relacionadas directamente con la actividad coagulante que presentan los pacientes. La búsqueda de compuestos que presenten algún tipo de actividad anticoagulante es un eje de investigación de gran importancia hoy por hoy en la química medicinal. En este trabajo de investigación se llevó a cabo la síntesis y la caracterización y la evaluación biológica de tres nuevas series de híbridos moleculares, tetrahidroquinolina/isoxazol, tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol y tetrahidroquinolina/1,2,4-oxadiazol, así como de cada uno de sus precursores, utilizando las reacciones de Povarov catiónica y las cicloadiciones 1,3 dipolar. Los híbridos fueron evaluados en las pruebas de Prueba Tiempo de Protombina de Alta Sensibilidad (PT-HS), Prueba de Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) y en la prueba de inhibición enzimática del factor Xa de la cascada de coagulación. Además, se llevaron a cabo estudios de tipo docking y dinámicas moleculares para encontrar las mejores energías de afinidad ligando-enzima (factor Xa). Los resultados obtenidos durante el desarrollo de la tesis demostraron que la familia de híbridos moleculares más bioactivos fueron los híbridos tetrahidroquinolina/1,2,3-triazol. Se encontró además que el compuesto más activo tuvo un IC50 de 9.5±2.2 μM frente a la enzima FXa.Item Diseño y síntesis de nuevos y promisorios agentes antiparasitarios y antitumorales derivados de 1,4-epoxi-2-aril(heteroaril;alquil)-tetrahidronafto(Universidad Industrial de Santander, 2011) Yepes Pérez, Andrés Felipe; Palma Rodríguez, Alirio; Insuasty Obando, Braulio Argiro; Abonía González, Rodrigo; Stashenko, Elena E.; Urbina González, Juan ManuelLa fusión de un anillo de naftaleno a uno azepínico resulta en una combinación farmacofórica promisoria y, por tanto, se constituye en una excelente estrategia para diseñar y sintetizar moléculas nuevas con inherente potencial farmacológico. Acorde con este criterio, en el Laboratorio de Síntesis Orgánica (LSO) de la Universidad Industrial de Santander (UIS), se diseñó y se implementó una ruta de síntesis sencilla y versátil, basada en reacciones clásicas tales como la transposición amino–Claisen de N-alil- a-naftilaminas(N-bencilanilinas) catalizada por un ácido de Lewis, y la cicloadición intramolecular 1,3-dipolar de nitronas derivadas de 2-alil-α-naftilaminas Nbencilo( hetarilmetil; alquil)sustituidas, para construir el anillo tetrahidroazepínico, y así acceder a derivados no descritos de la tetrahidronafto[1,2-b]azepina-2-aril(heteroaril; alquil)sustituida. En esta investigación se obtuvo información nueva y valiosa sobre estas clases de derivados (propiedades físico-químicas, espectroscópicas, y biológicas), que, sin lugar a dudas, será de gran interés para la química heterocíclica y, especialmente, para la química medicinal. Para alcanzar este objetivo, se evaluó la actividad antiparasitaria de los nuevos cicloaductos y aminoalcoholes preparados, in vitro contra las cepas de los parásitos de T. cruzi y L. Chagasi en su forma libre y en su forma intracelular, asi como, su actividad antitumoral in vitro en un panel de 60 lineas celulares de cáncer usando una primera dosis de 10 μM (primera fase) y 0.01, 0.1, 1.0, 10 y 100 μM (segunda fase).Item Diversificación estructural del anillo (tetrahidro) quinolínico por medio de reacciones de cicloadición tipo imino Diels-Alder (Povarov) de tres componentes búsqueda de nuevos derivados quinolínicos como posibles agentes antifúngicos y antiparasita(Universidad Industrial de Santander, 2010) Meléndez Gómez, Carlos Mario; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich; González Rugeles, Clara Isabel; Insuasty Obando, Braulio Argiro; Abonía González, Rodrigo; Urbina González, Juan ManuelSe usó de manera racional y dirigida la versatilidad sintética que ofrecen las propiedades químicas de los cicloaductos obtenidos vía reacción imino Diels-Alder multicomponente, teniendo en cuenta la versatilidad sintética que ofrece dicha metodología, realizando transformaciones químicas de estos nuevos compuestos heterocíclicos (cicloaductos) generando una nueva biblioteca molecular: desde las quinolinas aril sustituidas hasta las alquilquinolínas polisustituidas. Se llevó a cabo la condensación multi-componente entre (hetero)aldehídos, anilinas y alquenos activados síntetizando en una vía diastereoselectiva nuevas bibliotecas moleculares de compuestos tetrahidroquinolínicos C-2-hetaril y alquil sustituidos, además del estudio de varios catalizadores (ácidos de Lewis, ácidos de Brønsted), condiciones de reacción (síntesis vía radiación de microondas), asimismo el estudio de la influencia de diferentes disolventes y su desempeño en la reacción iDA multicomponente. Por otra parte, se realizó el estudio farmacológico de los cicloaductos obtenidos con el fin de ampliar la información biomédica de los sistemas heterocíclicos, los diversos compuestos fueron analizados por sus actividades como agentes antifúngicos, antileishmanicos, antichagásicos, antibacterianos y como agentes antioxidantes,mostrando compuestos con promisorias actividades antifúngicas incluso sobre hongos aislados de pacientes clínicos, así como antiparasitarias y como agentes antioxidantes. La construcción de esta nueva biblioteca molecular se basó en la metodología moderna de economía atómica usando condensaciones multi-componentes entre sustratos económicos y comerciales.Item Estudio de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol y empleo de fenoles y sus derivados en la síntesis de 2,5-dihidro-1-benzoxepinas y evaluación de sus actividades biológicas(Universidad Industrial de Santander, 2010) Muñoz Acevedo, Amner; Stashenko, Elena E.; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich; Cuca Suárez, Luis Enrique; Cano Calle, Hermínsul de Jesús; Abonía González, Rodrigo; Urbina González, Juan ManuelEste trabajo hace parte de las investigaciones del Centro Nacional de Investigaciones para la Agroindustrialización de Especies Vegetales Aromáticas y Medicinales, CENIVAM. Estuvo enfocado en buscar especies aromáticas y medicinales enriquecidas con timol, carvacrol, estragol o trans-anetol, puesto que estos compuestos y sus AE tienen propiedades biológicas aprovechables y, por su posible aplicación en la industria. Asimismo, obtener nuevas benzoxepinas a través de modificaciones químicas empleando fenoles sustituidos y un AE con carvacrol, para demostrar la aplicabilidad de los AE como materia prima en síntesis; y, finalmente, estudiar algunas bioactividades (e.g., antioxidantes y anti-acetilcolinesterasa) de los AE y de las moléculas sintéticas derivadas. El primer capítulo contiene la recopilación de la composición química de: extractos de 9 especies de albahacas (flores y hojas), diferenciados por análisis estadístico multivariable; y, de extractos y aceites de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol. El segundo capitulo reporta la ruta sintética en cuatro etapas empleada para la obtención de nuevas 1-benzoxepinas sustituidas, a partir de fenoles sustituidos y un aceite esencial que contienen carvacrol. Se utilizaron como principales herramientas sintéticas la transposición de Claisen y la metátesis con cierre de anillo. Todos los compuestos involucrados en cada etapa fueron caracterizados mediante IR, CG-EM y RMN. Finalmente, el tercer capítulo incluye las evaluaciones in vitro de las propiedades antioxidantes, mediante métodos colorimétricos de screening (ensayos con el catión-radical ABTS+•) y sistema modelo (oxidación del ácido linoleico), y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los AE bajo estudio junto con todas las moléculas sintetizadas. Adicionalmente, los datos obtenidos de los valores de TEAC de las moléculas sintéticas se correlacionaron con sus PI, determinados a través de cálculos computacionales. Se incluyen algunos resultados preliminares de actividades antifúngica, antiprotozoarios (Leishmania chagasi y Trypanosoma cruzi) y citotoxicidad.Item Preparación de nuevos híbridos triazol-(hidroxi)quinolinas como posibles agentes antifúngicos e insecticidas(Universidad Industrial de Santander, 2021) Luna Parada, Luz Karime; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich; Abonía González, Rodrigo; Portilla Salinas, Jaime Antonio; Duque Luna, Jonny Edward; Pinzón Joya, Julio RobertoDescripción: Basándose en la táctica de hibridación molecular y el potencial de reacciones de cicloadición 1,3-dipolar tipo química clic se prepararon y caracterizaron dos tipos híbridos moleculares: híbridos hidroxiquinolin-triazoles conjugados basados en la estructura de la 8-hidroxiquinolina e híbridos quinolin-triazoles fusionados, derivados del fragmento 7-cloroquinolin-4-ilo proveniente de la 2,7-dicloroquinolina. Su preparación se basó en el protocolo de Sharpless-Fokin usando el sulfato de cobre (II) pentahidrato y ácido ascórbico (ascorbato de sodio) en una mezcla de disolventes, agua y alcoholes. La realización de la prospección biológica (actividad antifúngica e insecticida) de nuevos híbridos obtenidos arrojó los nuevos resultados interesantes sobre las propiedades inhibitorias del crecimiento de los hongos de los géneros Candida y Fusarium y de las larvas del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda). Los resultados de la actividad antifúngica in vitro de los híbridos conjugados indicaron que algunas moléculas muestran fuerte actividad fungicida con CIM entre 7,8 y 62,5 μg/mL y CFM entre 15,6 y 125 μg/mL. Las propiedades insecticidas (LD50 327,1-996,9 g/larva) de los híbridos fusionados se examinaron realizando bioensayos por aplicación tópica de los compuestos sobre larvas de peso promedio 500 ± 50 mg. El análisis de la actividad antialimentaria de los derivados reveló que las CE50 estuvieron en el rango de 316,0 hasta 630,1 μg/mL. En conclusión, la simplicidad y la eficacia del procedimiento sintético empleado para la generación de los dos tipos de híbridos quinolin-triazólicos no solo permitieron su preparación a gran escala sino su evaluación tanto in vitro e in vivo sobre diferentes modelos de hongos e insectos abriendo un camino para el desarrollo de nuevos modelos de moléculas con actividad antifúngica y/o insecticida que puedan ser útiles para combatir los hongos y/o insectos que atacan a la palma aceite y al cultivo de maíz.