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Actividad insecticida de metabolitos de plantas medicinales que influyen en la bioenergética mitocondrial y la acetilcolinesterasa en larvas de mosquitos Aedes aegypti
(Universidad Industrial de Santander, 2023-05-23) Angarita Vergara, Daniela Zulay; Mendez Sanchez, Stelia Carolina; Vesga Gamboa, Luis Carlos; Duque Luna, Jonny Edward; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Daza Espinosa, Martha Cecilia
Durante los últimos años, las epidemias de los virus del Zika, dengue y chikunguña han tenido un impacto significativo en la mayoría de las regiones tropicales y otros territorios donde está presente el vector Aedes aegypti; por ello, su efecto se ha convertido en una problemática de salud pública. La Organización Mundial de la Salud (OMS) notificó 3.110.442 casos de arbovirosis en el año 2022. Del total de casos, 2.803.096 (90.1%) fueron casos de dengue, 271.006 (8,7%) casos de chikunguña y 36.340 (1,2%) casos de zika, en las Américas y el Caribe, y se encuentran entre las primeras enfermedades con mayor incidencia en zonas tropicales (Organización Panamericana de la Salud, 2022). En la actualidad, una solución efectiva y rápida para evitar el brote masivo del vector son los insecticidas sintético, causantes de problemas ambientales, de salud y resistencia en la especie (Devine, 2008). Por otro lado, la alternativa de insecticidas naturales es menos agresiva con el ambiente, razón por la cual, este trabajo tuvo como objetivo la identificación mediante técnicas In silico de metabolitos naturales que sirvan para el control del vector Aedes aegypti, teniendo como diana farmacológica la mitocondria, específicamente en los complejos II, IV y la acetilcolinesterasa, y su posterior evaluación, In vitro e In vivo, de los compuestos promisorios. Este libro se encuentra dividido en tres capítulos, en el primero se muestra la identificación y selección de los metabolitos promisorios por acoplamiento molecular. El segundo capítulo muestra las técnicas experimentales aplicadas en las enzimas mitocondriales y la acetilcolinesterasa, y, por último, en el tercer capítulo se relacionan los resultados obtenidos en los anteriores capítulos. Para la fase In silico, se elaboró un modelo de homología para cada proteína y se eligió la estructura cristalina de la especie Drosophila melanogaster para la enzima acetilcolinesterasa. Luego, se construyó una base de datos con metabolitos de plantas y se evaluó la posible interacción de estos metabolitos secundarios con los modelos de cada enzima usando el paquete “Small Molecule Drug Discovery” de Schrödinger. En la etapa In vivo, se evaluó el efecto tóxico de los metabolitos previamente seleccionados sobre las larvas en estadios 3 y 4 luego de 24 y 48 horas de exposición, determinando así las concentraciones letales (CL50). Como resultados de la fase In vitro e In vivo, se seleccionaron los compuestos carvacrol, timol y xantona, debido a su mayor letalidad sobre larvas de Ae. aegypti, y, se les evaluó su efecto sobre el trasporte de electrones a través de las proteínas de los complejos II, IV, así como el efecto en la actividad de la acetilcolinesterasa, con el fin de relacionar el efecto tóxico de estos metabolitos sobre los organismos vivos, con la actividad de las proteínas relevantes como la AChE y la mitocondria. Los resultados obtenidos en el docking molecular sugieren que el carvacrol, el timol y la xantona pueden interactuar con las subunidad A del complejo II y la subunidad IV del complejo IV, así como también pueden interaccionar con la acetilcolinesterasa. Para soportar estos resultados, la evaluación de la fase In Vivo, indican que, el carvacrol, presentó un CL50 de 37,4 ppm y 34,5 ppm para las 24 y 48 horas respectivamente. El timol mostró un CL50 de 63,3 ppm y 56,7 ppm para las 24 y 48 horas respectivamente, y, la xantona presentó un CL50 de 3,5 ppm para las 24 horas y de 2,7 ppm para las 48 horas. Dicha mortalidad puede estar relacionada con la inhibición de la cadena transportadora de electrones a través de la inhibición producida por el carvacrol en el complejo IV y la xantona y el timol en el complejo II. Además, el compuesto carvacrol, logró inhibir efectivamente la enzima acetilcolinesterasa. De esta forma, los metabolitos evaluados en este estudio se presentan como alternativas naturales prometedoras y de gran impacto para el control del vector, por la excelente alteración de la actividad de las enzimas de la cadena respiratoria y la acetilcolinesterasa del individuo; además, se demuestra la efectividad de los estudios In silico para evaluación preliminar de futuros compuestos.
Análisis cromatográfico de los metabolitos secundarios de Varronia curassavica Jacq. (Boraginaceae) obtenidos por diferentes métodos de extracción
(Universidad Industrial de Santander, 2022-11-16) Burgos Díaz, Laisha Dally; Stashenko, Elena E.; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Stashenko, Elena E.
Varronia curassavica Jacq. (Boraginaceae) es un subarbusto aromático que crece de forma silvestre en Colombia. Sus metabolitos secundarios son de interés por su actividad fitoterapéutica contra enfermedades inflamatorias. En este trabajo, se emplearon los métodos de extracción, a saber: hidrodestilación asistida por radiación microondas (MWHD) para la obtención del aceite esencial; microextracción en fase sólida con espacio de cabeza (HS-SPME) para la obtención de las fracciones volátiles de hojas y flores; extracción con solvente (SE) y dispersión de la matriz en fase sólida (MSPD) para la obtención de extractos a partir de material vegetal antes y después de su destilación. La identificación de los compuestos, según la naturaleza del analito, se realizó por GC/MS y UHPLC-ESI-Q-Orbitrap-HRMS y se basó en criterios cromatográficos (tiempos de retención, índices de retención y compuestos estándar) y de espectros de masas (patrones de fragmentación, masas exactas, relación isotópica y comparación con bases de datos). Los terpenoides α-pineno (180 ± 2 mg/g AE) y (E)-β-cariofileno (99.0 ± 0.4 mg/g AE) fueron los principales compuestos encontrados en el AE. Las fragancias de hojas y flores de V. curassavica están dadas principalmente por el α-pineno (24.0-10.8%) y el (E)-β-cariofileno (23.0-31.0%), respectivamente. Los extractos SE y MSPD obtenidos de material vegetal antes y después de su destilación mostraron principalmente ácido rosmarínico (4.40-32.0 mg/g extracto), artemetina (8.0-16.0 mg/g extracto) e hidroxi-artemetina (5.00-10.0 mg/g extracto), respectivamente. Después de los procesos de destilación, el ácido rosmarínico (14.3 mg/g de extracto), y los flavonoles O-metoxilados artemetina (15.0 mg/g de extracto) e hidroxi-artemetina (9.0 mg/g de extracto) aumentaron su concentración en el extracto hidroetanólico. La información estructural encontrada podría ser útil para las industrias farmacéutica, cosmética, de sabores y fragancias, y una alternativa de uso a la biomasa residual generada por la destilación de plantas aromáticas.
Análisis por LC/MS de cocaína en peces cebra (Danio rerio) expuestos al alcaloide
(Universidad Industrial de Santander, 2023-05-26) Ortiz Blanco, Sebastian; Stashenko, Elena E; González Suárez, Andrés Fernando; Combariza Montañez, Marianny Yajaira; Cano Calle, Herminsul de Jesús
Las drogas ilícitas representan un riesgo para los ecosistemas porque pueden contener impurezas y adulterantes potencialmente tóxicos para los seres vivos. La cocaína es un contaminante ambiental detectado en aguas superficiales, potables y residuales. La cocaína se metaboliza en benzoilecgonina y ecgonina metil éster por diferentes rutas metabólicas. En este trabajo, se determinó por cromatografía líquida acoplada con un detector de masas de alta resolución (LC/MS) la bioacumulación de cocaína y sus metabolitos en peces cebra expuestos al alcaloide. Peces cebra (8) fueron expuestos a la cocaína (20 ng L-1) durante dos semanas; al mismo tiempo que un grupo control. La cocaína y sus metabolitos fueron extraídos por dispersión de la matriz en fase sólida (MSPD) y analizados por UHPLC-ESI+-Q-Orbitrap. Se utilizaron los modos de adquisición completa (full scan) y monitoreo de iones seleccionados (SIM), con diferentes voltajes de capilar (1.5 hasta 5.5 kV). Los patrones de fragmentación de los analitos fueron obtenidos con diferentes energías de colisión (10 hasta 70 eV). Material de referencia de cocaína y sus metabolitos fueron utilizados para la cuantificación. La mayor eficiencia de extracción para la cocaína y sus metabolitos se obtuvo utilizando alúmina como soporte sólido, en relación muestra:soporte sólido de 1:8, y mezcla 50:50 CH3OH:CH2Cl2 como solvente de extracción (7 mL). La mayor respuesta instrumental para la cocaína y sus metabolitos se obtuvo usando 1.5 kV en la interfaz de electro nebulización. Fragmentos típicos de la cocaína y sus metabolitos se detectaron usando 30 eV como energía de colisión. Cocaína (2.1 ± 0.36 ng/g peso fresco) y benzoilecgonina (3.0 ± 0.54 ng/g peso fresco) fueron bioacumulados por peces cebra. EME no se detectó en el pez cebra. Reportamos por primera vez la presencia de cocaína y benzoilecgonina en peces cebras expuestos al alcaloide. Además, este es el primer reporte de extracción MSPD para la cocaína y sus metabolitos en peces.
Biotransformación de tributirina en 1,2-dibutirina mediante la metanólisis catalizada por lipasas Candida Antarctica B y Rhizomucor Miehei
(Universidad Industrial de Santander, 2022-03-30) Mora Navarrete, Juan Sebastián; Castillo León, John Jairo; Ortiz López, Claudia Cristina; Cano Calle, Herminsul de Jesús
El glicerol crudo, proveniente de la producción de biodiesel presenta baja aplicabilidad en la industrial. Sin embargo, varios triacilglicéridos pueden ser sintetizados haciendo uso de este subproducto. De la reacción entre el ácido butírico y el glicerol, se obtiene la tributirina. La tributirina puede ser biotransformada empleando lipasas para la obtención de moléculas como la 1,2 dibutirina, la cual genera mayor interés económico y químico. En esta investigación se llevó a cabo la comparación de la actividad, regioselectividad y estabilidad de reacción de la biotransformación de la tributirina a 1,2-dibutirina por medio de la reacción de metanólisis mediada por las lipasas comerciales de Candida Antarctica B, Novozyme 435 y Rhizomucor Miehei, Lipozyme RM IM. Además, se probaron derivados enzimáticos inmovilizados de las lipasas en laboratorio. La inmovilización se realizó mediante mecanismos de activación interfacial y unión covalente, en soportes con características hidrofóbicas como lo son la octil sefarosa y la octil glioxil sefarosa. Por otra parte, las reacciones de metanólisis se realizaron haciendo uso de los diferentes biocatalizadores bajo las mismas condiciones de reacción (25°C, pH 5.5, baja fuerza iónica, 100mM tributirina, 4 horas de reacción y 250 rpm agitación orbital). Además, se probaron diferentes concentraciones de metanol en el medio de reacción (50, 75 y 100 %). Todos los derivados presentaron actividad metanolítica y produjeron 1,2-dibutirina en las reacciones con las tres relaciones de metanol. De acuerdo con los resultados obtenidos, se concluyó que los derivados de OC-RML, OC-CALB y OC-GLX-CALB presentaron la mejor actividad, regioselectividad y especificidad de sustrato, favoreciendo la producción de la 1,2-dibutirina con porcentajes máximos de conversión a 1,2-dibutirina de 51,8 %, 48,7 % y 45,9 % respectivamente. Estos resultados sugieren la posibilidad de utilizar derivados enzimáticos regio-específicos en reacciones de metanólisis con miras a uso industrial para la obtención de compuestos con valor agregado como los 1,2-diacilglicéridos provenientes del glicerol crudo.
Determinación de metabolitos secundarios de plantas como posibles inhibidores de la glucoproteína spike del SARS-CoV-2
(Universidad Industrial de Santander, 2023-05-26) Ruiz Hernandez, Camilo Andrés; Mendez Sanchez, Stelia Carolina; Vesga Gamboa, Luis Carlos; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Daza Espinosa, Martha Cecilia
El SARS-CoV-2 es un virus surgido a finales del año 2019 el cual genera una enfermedad en los humanos denominada COVID-19. A día de hoy, esta enfermedad ha causado más de 360 millones de contagios alrededor del mundo y continúa siendo un problema de salud global a medida que nuevas cepas del virus aparecen con el paso del tiempo. A pesar del descubrimiento de las vacunas y algunos fármacos con respuesta frente al virus, aún no se ha establecido ningún tratamiento terapéutico para el manejo de la enfermedad. En consecuencia, se estableció este proyecto de investigación con el que se buscó la identificación de metabolitos secundarios como posibles inhibidores de la glucoproteína spike del virus del SARS-CoV-2. Para alcanzar este objetivo, se realizó un estudio de screening virtual a una base de datos de metabolitos para analizar sus interacciones aminoacídicas, docking score y cálculo de energía libre. Se seleccionaron los mejores resultados en base a los criterios previamente mencionados para evaluar su estabilidad y su perfil de interacción con aminoácidos relevantes mediante el uso de dinámica molecular en simulaciones de 200 nanosegundos. Los resultados obtenidos sugieren que el sesquipinsapol B contiene el mejor perfil de interacción aminoacídico en los sitios de unión propuestos. Además, interactúo con los residuos aminoacídicos críticos como E484, N487, Y489 en el sitio de unión propuesto entre la glucoproteína spike con la enzima ACE2. Finalmente, su análisis mediante dinámica molecular se puede concluir que el sesquipinsapol B se mantuvo dentro del sitio de unión generando cambios conformacionales en el ligando que contribuyen a la inhibición de la actividad del virus.
Efecto de la longitud de onda sobre la síntesis de pigmentos fotosintéticos, proteínas, carbohidratos y fenoles en hojas de plántulas de maíz, “Zea mays L.”
(Universidad Industrial de Santander, 2022-03-30) Borrero Gómez, Paula Andrea; Corrales Murillo, Silvia Juliana; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Hidalgo Bucheli, William Fernando; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Martínez Ortega, Fernando
La luz es un factor ambiental importante en el crecimiento y desarrollo de las plantas, ya que brinda señales para generar diferentes respuestas mediadas por los fotorreptores, como lo son los fitocromos y criptocromos. En este trabajo de grado se evaluó el efecto de diferentes longitudes de onda sobre las carácterísticas fenotípicas, síntesis de pigmentos fotosintéticos, proteínas, azúcares reductores y fenoles en las hojas de plántulas de maíz Zea mays L. Se germinó cada montaje bajo lámparas LED blanca, azul, roja y ausencia por un fotoperiodo de 12 horas. Se llevó a cabo la extracción de los metabolitos utilizando 10 mg de muestra seca, para posterior cuantificación por métodos espectrofotométricos. Los resultados mostraron que, la exposición a la luz roja, influenció positivamente en la elongación en las hojas (8.84 ± 0.55 cm) mientras que, una mayor biomasa (931.57 mg muestra) fue encontrado para las plántulas expuestas a luz blanca. La ausencia de luz fue el tratamiento para el cual se evidenció una menor cantidad de hojas, biomasa y ausencia de coloración en tallos y hojas. La concentración de clorofila a, b, carotenoides y fenoles en las hojas expuestas a luz blanca fueron 6.27, 1.83, 1.02 y 33.92 μg/mg de muestra seca, respectivamente, siendo estos resultados los más significativos entre todos los tratamientos analizados. Por otra parte, la luz roja tuvo un efecto negativo sobre el contenido de proteínas (1.90 μg/mg de muestra seca) mientras que, en ausencia de luz, se encontró el contenido más bajo de carbohidratos reductores (5.23 μg/mg de muestra seca). En resumen, la calidad de luz, expresado en términos de la exposición de las plántulas de Zea mays L a diferentes rangos de radiación electromagnética, tuvo un efecto sobre el crecimiento y desarrollo de la planta e influyó en la concentración de las biomoléculas de interés.
Estudio de la composición química y la capacidad antioxidante del aceite esencial y de los extractos aislados de Ocimum campechianum (Lamiaceae)
(Universidad Industrial de Santander, 2022-07-30) Tarazona Fiallo, Juan Josafat; Stashenko, Elena E.; Stashenko, Elena E.; Cano Calle, Herminsul de Jesús
Las especies reactivas de oxígeno son sustancias capaces de deteriorar alimentos, cosméticos y fármacos, además, son causantes de algunas enfermedades producto de la oxidación celular en los organismos. Los aceites esenciales (AE) y extractos presentes en plantas aromáticas y medicinales son mezclas de compuestos que pueden ser empleadas para prevenir o inhibir dichos procesos oxidativos. En este trabajo, se implementaron distintas técnicas destilativas y de extracción, como la hidrodestilación asistida por la radiación de microondas (MWHD), extracción con solvente (SE) y dispersión de la matriz en fase sólida (MSPD), respectivamente, con el fin de obtener los AE y extractos de la especie vegetal O. campechianum (Lamiaceae), cultivada en parcelas experimentales del Complejo Agroindustrial piloto CENIVAM de la UIS en Bucaramanga, Santander. Además, se implementaron técnicas in vitro para evaluar la capacidad antioxidante de los AE y los extractos obtenidos. La composición química de las partes aéreas de O. campechianum, se caracterizó usando las técnicas cromatográficas GC-MS, GC-FID, HPLC-DAD y UHPL-ESI-Orbitrap/MS, evaluando las posibles diferencias en función del tratamiento postcosecha de la planta. Se encontró que la mezcla de metabolitos secundarios que componen los AE y los extractos obtenidos de O. campechianum favorecen la capacidad de disminuir o inhibir los procesos oxidativos producidos por especies radicalarias, lo cual hace de esta especie, una planta promisoria de interés científico.
Evaluación citotóxica y antioxidante de nuevos híbridos quinolina-chalcona sobre la línea celular tumoral HeLa y las líneas celulares no tumorales Vero y HaCaT.
(Universidad Industrial de Santander, 2024-08-28) Pineda Rojas, Nicolle Katherine; Hidalgo Bucheli, William Fernando; Rincón Orozco, Bladimiro; Palma Rodriguez, Alirio; Cano Calle, Herminsul de Jesús
El cáncer de cuello uterino es uno de los tipos de cáncer femeninos con mayor incidencia a nivel mundial y en especial en Colombia. El estrés oxidativo, causado por un desbalance en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) al interior de las células, es un factor agravante que promueve la tumorogénesis, promoción, progresión del cáncer y metástasis. Los híbridos conformados por los núcleos químicos de quinolina y chalcona resaltan en la rama de la química medicinal por sus características biológicas, especialmente anticancerígenas y antioxidantes, razón por la cual en este trabajo de investigación se seleccionaron 12 compuestos híbridos quinolina-chalcona y seis precursores sintetizados por el Grupo de Investigación en Compuestos de Interés Medicinal (CODEIM) para evaluar su actividad antiproliferativa y antioxidante. La actividad citotóxica y antioxidante in vitro frente las células HeLa, HaCaT y Vero se llevó a cabo empleando el ensayo de MTT y la sonda fluorescente CM-H2DCFDA (para detectar ROS), respectivamente. Además, se realizaron estudios in silico que incluyeron análisis de docking molecular y predicción del perfil ADMET. Como resultado, se obtuvo que todos los compuestos exhibieron una baja o moderada citotoxicidad frente a las líneas celulares evaluadas, afectando principalmente las células tumorales HeLa. Se observó una alta capacidad antioxidante por parte de los compuestos 2a, 2b, 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1, los cuales a concentraciones de 10 µM disminuyeron los porcentajes de ROS en las células HeLa a valores alrededor del 19, 15, 20, 22, 3, 45 y 23%, respectivamente. También se hizo notable la reducción de ROS en las células Vero por la acción de los compuestos 2a y 3b hasta valores del 51 y 47%, respectivamente, a comparación de las células sin tratamiento. Se destaca que el compuesto 3b4 disminuyó las ROS a los valores cercanos obtenidos con el antioxidante, ácido ascórbico (antioxidante utilizado como referencia), los cuales fueron aproximadamente de un 2%. También se observó en las células tumorales que, para la familia de los compuestos con el átomo de nitrógeno en la posición orto de la piridina, la hibridación de los precursores, es decir, los compuestos producto de la unión del núcleo de chalcona al precursor de quinolina, provocó una pérdida en su actividad antioxidante. Caso contrario sucedió con los compuestos cuyo átomo de nitrógeno se encontraba en la posición 3 y 4 de la piridina, ya que al pasar del precursor de tetrahidroquinolina al precursor de quinolina, y de este último a los compuestos híbridos, la actividad antioxidante se vio incrementada. El análisis de los ensayos anteriormente descritos permitió conocer que no existe una relación directa entre la actividad citotóxica y la actividad antioxidante expuesta por cada una de las moléculas ensayadas. Además, los resultados obtenidos en los ensayos de viabilidad celular y de detección de ROS permitieron conocer la posible capacidad de estos compuestos para ser incluidos como coadyuvantes en el tratamiento del cáncer de cuello uterino. Los resultados del acoplamiento molecular sugieren que la disminución de ROS se debe a la inhibición de la enzima oxidasa NADPH 2 (NOX2) por los compuestos 2a, 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1. Estos compuestos mostraron valores de energía de enlace menores que el compuesto de referencia DEX y también exhibieron interacciones esenciales entre el ligando y la proteína. Además, los compuestos híbridos 3b1, 3b3, 3b4 y 4b1 demostraron características similares en sus interacciones con las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y quinasa de células hematopoyéticas (HCK). Teóricamente, estos resultados podrían implicar propiedades neuroprotectoras, así como posibles efectos antiproliferativos y antiinflamatorios sobre las células hematopoyéticas. Por último, la predicción del perfil ADMET de todos los compuestos permitió conocer su posible capacidad para presentarse como fármaco y administrarse por vía oral.
Evaluación de formulaciones a base de Chenopodium ambrosioides o sus metabolitos secundarios en el modelo experimental de leishmaniasis cutánea
(Universidad Industrial de Santander, 2022-03-30) Sarmiento Santos, Fabián David; Cubides Cely, Juan Sebastián; Escobar Rivero, Patricia; Muñoz Serrano, Betsy Yaneth; Hidalgo Bucheli, William Fernando; Cano Calle, Herminsul de Jesús
La leishmaniasis cutánea (LC) es una enfermedad de la piel producida por parásitos de Leishmania, transimitidos por vectores del género Lutzomyia. Esta enfermedad constituye un problema serio de salud pública en Colombia, especialmente para las poblaciones de áreas rurales. Los tratamientos existentes son pocos, de efectividad variable, acceso limitado, con reacciones adversas y contraindicaciones. Las plantas son portadoras de innumerables moléculas activas contra diversos patógenos. El Chenopodium ambrosioides o paico es una planta aromática y medicinal que se ha utilizado por siglos en medicina alternativa por sus características antiparasitarias.El objetivo de este trabajo fue preparar y evaluar la efectividad de formulaciones farmacéuticas a base de C. ambrosioides o sus metabolitos secundarios en el modelo experimental de LC.Se utilizaron los compuestos trans-β-cariofileno (B-C), carvacrol, α-terpineno y un extracto comercial de epazote. Se prepararon formulaciones tipo solución (F), gel (G) y ungüento (U); a las cuales se le realizaron caracterizaciones organolépticas, fisicoquímicas y espectrales; así como pruebas de estabilidad y ciclo térmico a diferentes temperaturas, estrés mecánico y crema y coalescencia. Con las formulaciones también se realizaron ensayos in vitro e in vivo en los modelos de LC por L. (V.) braziliensis. Se desarrollaron y caracterizaron exitosamente las formulaciones. Únicamente F1 tuvo actividad antileishmania con valores de CI50 2,58 ± 0,06 g/mL pero presentó citotoxidad con valores de CC50 1,41 ± 0,09 g/mL en células VERO y CC50 2,40 ± 0,03 g/mL en THP-1. Además se determinó su estabilidad térmica a diferentes temperaturas durante 60 días, evidenciada por la no variación en sus espectros infrarrojo. La reducción del tamaño de las lesiones en ratones infectados con L. (V.) braziliensis con F1 fue del 62%. Esta formulación fue la más promisoria en el tratamiento de LC. La aplicación intradérmica produjo irritación, contraria a la aplicación tópica. Ninguno de los tratamientos usados produjeron genotoxicidad.
Identificación de compuestos adyuvantes en el tratamiento del carcinoma hepatocelular con doxorrubicina y oxaliplatino en células de hepatocarcinoma humano (HepG2)
(Universidad Industrial de Santander, 2022-11-02) Bohóquez Calderon, Liseth Paola Tatiana; Méndez Sánchez, Stelia Carolina; Vesga Gamboa, Luis Carlos; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Romero Bohórquez, Arnold Rafael
El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, entre los tipos de cáncer con peores estadísticas se encuentra el cáncer de hígado, por tal motivo, es necesario potencializar los efectos de sus terapias convencionales. Con base en esto, el objetivo de este trabajo de grado fue, identificar metabolitos secundarios de plantas medicinales que potencialicen el efecto anticanceroso de la doxorrubicina, el oxaliplatino y el sorafenib en células de hepatocarcinoma humano, teniendo como diana terapéutica la mitocondria. Primero, se realizó un cribado de una base de datos con 187 metabolitos mediante docking molecular, utilizando la interfaz Maestro de la suite Schrödinger Drug Discovery (2020-4), a partir del cual se identificó las posibles interacciones de los metabolitos con el sitio de unión del NADH en el complejo I (PDBID:5XTD, resolución de 3,70 Å), y los sitios Qo y Qi en el complejo III (PDBID:5XTE, resolución de 3,40 Å) de la cadena respiratoria mitocondrial. El timol, carvacrol y ácido gálico fueron seleccionados como los posibles mejores inhibidores del complejo I, por sus propiedades ADME, docking score (DS), energías de afinidad (EA) (timol: DS:-2,4/EA:-29,0 Kcal/mol, carvacrol: DS:-2,31/EA:18,8 Kcal/mol, ácido gálico: DS:-4,57/EA:-17,1 Kcal/mol) e interacciones que podrían tener con residuos importantes en el sitio de unión del NADH (Phe101, Phe229, Phe93 y Glu209). Por otro lado, fueron seleccionados el timol y carvacrol como posibles inhibidores del complejo III, de igual forma, por sus propiedades ADME, DS, EA (Sito Qo: timol: DS:-3,41/EA:-43,6 Kcal/mol, carvacrol: DS:-4,03/EA:-16,3 Kcal/mol; Sitio Qi: timol: DS:-5,01/EA:-28,7 Kcal/mol, carvacrol: DS:-5,22/EA:-34,1 Kcal/mol) e interacciones que podrían tener con residuos presentes en los sitos Qo y Qi(Asp252, Tyr256, Tyr131, Leu250, Trp272, Tyr273, Ala84, Glu271, Arg80). Luego, se determinó la concentración citotóxica al 50% (CC50) a las 48 horas de tratamiento, de los metabolitos seleccionados (carvacrol: 344, ácido gálico: 143 y timol: 478 µM), sobre células de hepatocarcinoma humano (HepG2) empleando MTT (Mossmann, 1983) y de los fármacos sorafenib, doxorrubicina y oxaliplatino cuyos valores fueron 2,9, 0,2 y 13 µM, respectivamente. También, se realizaron ensayos de citotoxicidad, durante 12, 24 y 48 horas de tratamiento, con tres concentraciones diferentes, de mezclas entre carvacrol, ácido gálico, sorafenib y doxorrubicina, con el objetivo de identificar el índice de combinación (IC) y el índice de reducción de dosis (DRI por sus siglas en ingles “Dose-Reduction Index”). La mezcla carvacrol-sorafenib se seleccionó como la mejor, cuyos IC a las 48 horas fueron 0,52, 0,67 y 0,44, y DRI fueron,sorafenib: 3,87/carvacrol: 3,83;sorafenib: 3,00/carvacrol: 2,98,sorafenib: 4,60/carvacrol: 4,57, para concentraciones del 0,25CC50, 0,5CC50 y CC50, respectivamente, además, produjo un cambio significativo en la viabilidad con sus tres concentraciones evaluadas, desde 12 horas de tratamiento. Finalmente, se llevaron a cabo ensayos de respiración celular, durante 12 horas de tratamiento en una concentración del 0,25CC50 de esta mezcla (carvacrol: 86 µM y sorafenib: 0,725 µM), donde se identificó que disminuyó la velocidad de consumo de oxígeno en un 32% en un estado desacoplado, indicando que la capacidad máxima respiratoria de las células se vio afectada.
Identificación de metabolitos secundarios de plantas medicinales como adyuvantes en el tratamiento del adenocarcinoma de mama con doxorrubicina
(Universidad Industrial de Santander, 2023-05-26) Carreño Corzo, Mayra Alejandra; Méndez Sánchez, Stelia Carolina; Vesga Gamboa, Luis Carlos; Hidalgo Bucheli, Willian Fernando; Cano Calle, Herminsul de Jesús
El cáncer es una enfermedad que se puede desarrollar en cualquier persona, sin importar su género o edad. En el 2020, se registraron 19,3 millones de nuevos casos de cáncer y 10 millones de muertes en el mundo, siendo el cáncer de mama el principal tipo de cáncer diagnosticado en mujeres y la principal causa de muerte en ellas, por lo cual existe la necesidad de buscar nuevos compuestos que ayuden a mitigar los efectos secundarios y la resistencia a fármacos utilizados en los tratamientos ya existentes. En vista que la resistencia a los fármacos actualmente utilizados para combatir el cáncer se ha visto en aumento, este proyecto tuvo como objetivo principal, identificar metabolitos secundarios de plantas medicinales que potencialicen el efecto anticanceroso de la doxorrubicina (un compuesto rutinariamente usado en quimioterapia) en células del carcinoma mamario MCF-7, teniendo como blanco molecular la mitocondria por su importancia en el cáncer debido a que interviene en el control de la muerte, la proliferación y la señalización celular. Para cumplir con el objetivo mencionado, se realizó un cribado de una base de datos de 187 metabolitos utilizando una interfaz de modelado molecular. Se inició calculando las propiedades ADME de los metabolitos de la base de datos, posteriormente se realizó un docking con dos grados de precisión (precisión estándar y extra-precisión) para determinar las posibles interacciones de los metabolitos con los residuos Arg 46, Ser 42 y Ile 30, identificados como importantes por su participación en la unión de inhibidores del complejo II (PDBID: 1ZOY, resolución 2, 4 Å) de la cadena respiratoria mitocondrial. A partir del cribado fueron identificados cuatro compuestos potenciales: la quercetina, el timol, el carvacrol y el ácido gálico como los posibles mejores inhibidores del complejo II de la cadena respiratorio mitocondrial. Posteriormente mediante ensayos de citotoxicidad sobre células del adenocarcinoma mamario (MCF-7) y empleando el método MTT descrito por Mossmann, se determinó la concentración citotóxica 50 (𝐶𝐶50) a las 48 horas de tratamiento para cada uno de los metabolitos previamente seleccionados, cuyos valores fueron 195, 612, 136 y 372 µM, para la quercetina, carvacrol, ácido gálico y timol, respectivamente. Además, se determinó la 𝐶𝐶50 para el fármaco doxorrubicina, el cual fue 1,94 µM. Seguido de esto, se realizaron ensayos de citotoxicidad exponiendo las células MCF-7, a diferentes concentraciones, de mezclas entre los metabolitos quercetina, timol y ácido gálico, y el fármaco doxorrubicina. A partir de este ensayo se seleccionó la mezcla ácido gálico -doxorrubicina como la mejor con concentraciones citotóxicas (0,25𝐶𝐶50, 0,5 𝐶𝐶50 y 𝐶𝐶50), empleando el ensayo de cristal violeta bajo las mismas condiciones ya mencionadas. Finalmente se llevaron a cabo ensayos de respiración celular para determinar el efecto de la mezcla ácido gálico-doxorrubicina sobre la bioenergética mitocondrial, exponiendo las células MCF-7 durante 24 horas a la mezcla, en una concentración del 0,25CC50. Obteniendo una disminución de la velocidad de consumo de oxígeno en un 35 y 34 % en el estado basal y el estado leak, respectivamente. A partir de los resultados in silico, se sugiere que los compuestos quercetina, ácido gálico, carvacrol y timol podrían inhibir la cadena respiratoria mitocondrial, por posibles interacciones con el complejo II. Posteriormente con los ensayos in vitro se determinó que el ácido gálico puedepresentar efecto sinérgico y potenciar el efecto de la doxorrubicina bajando las concentraciones de la 𝐶𝐶50 a 0,25𝐶𝐶50 siendo estas, 33,9 µM pare el ácido gálico y 0,49 µM para la doxorrubicina. Además, la mezcla ácido gálico- doxorrubicina tuvo efecto sobre la respiración celular en células MCF-7.
Influencia de la temperatura y el pH en la composición de edulcorantes líquidos producidos a partir del exudado del mucílago de cacao
(Universidad Industrial de Santander, 2023-05-31) Aldana Quijano, Manuel Yarid; Bustos Santos, Yinna Andrea; Blanco Tirado, Cristian; Espinosa Sandoval, Luz America; Cano Calle, Herminsul de Jesús; Hidalgo Bucheli, William Fernando
El exudado del mucílago de cacao es un subproducto nutricional y de alta energía proveniente del procesamiento de frutos de cacao, que contiene hasta un 15% p/p de azúcares simples y ácidos orgánicos. En este trabajo se explora el proceso de concentración del exudado del mucílago de cacao para producir jarabe de cacao bajo diferentes temperaturas de deshidratación (60, 70 °C) y arreglos de pH (4.0, 5.0) usando un diseño factorial 2^2 con tres puntos centrales. El análisis de HPLC permitió monitorear los cambios en el contenido de los azúcares simples y los contenidos de ácidos orgánicos, así como la formación de 5(hidroximetil)furfural (HMF) a lo largo del proceso de concentración. La temperatura y el pH afectan significativamente (p<0,05) la concentración de sacarosa y ácido cítrico. Las concentraciones promedio de azúcares simples en los jarabes alcanzaron en promedio de 26.52 – 29.71% p/p, 24.44 – 27.20% p/p y 6.77 – 16.42% p/p para fructosa, glucosa y sacarosa, respectivamente. Los ácidos cítrico, málico, láctico, tartárico y fumárico representan el 5.12% p/p, el 3.01% p/p, el 0.20% p/p, el 0.16% p/p y el 0.002% en p/p, respectivamente. La formación de HMF (5.96 ± 0.50, 3.25 ± 0.15 mg/L) se evidenció solo en jarabes producidos a pH 5.0.

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