Doctorado en Química
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Item Construcción efectiva de nuevas moléculas quinolínicas y benzofuranícas vía reacciones de cicloadicion (4+2) y (3+2) a partir de materias primas renovables(Universidad Industrial de Santander, 2010) Romero Bohórquez, Arnold Rafael; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichLos compuestos heterocíclicos siempre han demostrado promisorias propiedades como biomoléculas. Dentro de la mayoría de metodologías sintéticas utilizadas para la construcción de sistemas heterocíclicos sobresalen las reacciones de cicloadición [4+2] y [3+2], poderosas herramientas sintéticas gracias a su gran versatilidad y elevada estereoselectividad. Teniendo en mente la necesidad de combatir las enfermedades que aquejan a la humanidad, ha habido un progreso significativo en el desarrollo de estrategias para sintetizar nuevos agentes terapéuticos. Continuando con la investigación del Laboratorio de Química Orgánica y Biomolécular dirigida al desarrollo nuevos compuestos que sean modelos atractivos en la búsqueda de sustancias bioactivas y la implemententación de nuevas metodologías acordes a la química sostenible, en el desarrollo de esta investigación se veló por reducir el impacto ambiental de los procesos de síntesis y purifi por ejemplo, estrategias de síntesis que disminuyeron el número de pasos sintéticos de acuerdo con la economía atómica (condensación multicomponente); en lo posible se utilizó condiciones catalíticas; se intentó siempre maximizar la eficiencia energética ejecutando las reacciones a temperatura y presión ambiente; también se implementó el uso de medios y condiciones de reacción seguras (CO2 en condiciones supercríticas y medios de reacción como el PEG-400) y gracias a la diversidad de la flora colombiana, en este trabajo se contó con precursores considerados materias primas renovables, como el trans-anetol e isoeugenol, productos naturales fenólicos (extraídos de los aceites esenciales o extractos de fuentes vegetales). En resumen, esta investigación doctoral se orientó nuevos compuestos tetrahidroquinolínicos y dihidrobenzo[b]furanos) de sencillez estructural con alto potencial farmacológico usando metodologías acordes con la química sostenible, buscando hacer un modesto aporte al desarrollo de la química medicina colombiana en la etapa de descubrimiento de nuevas entidades farmacológicas con actividad biológica potencial.Item Estudio de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol y empleo de fenoles y sus derivados en la síntesis de 2,5-dihidro-1-benzoxepinas y evaluación de sus actividades biológicas(Universidad Industrial de Santander, 2010) Muñoz Acevedo, Amner; Stashenko, Elena E.; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichEste trabajo hace parte de las investigaciones del Centro Nacional de Investigaciones para la Agroindustrialización de Especies Vegetales Aromáticas y Medicinales, CENIVAM. Estuvo enfocado en buscar especies aromáticas y medicinales enriquecidas con timol, carvacrol, estragol o trans-anetol, puesto que estos compuestos y sus AE tienen propiedades biológicas aprovechables y, por su posible aplicación en la industria. Asimismo, obtener nuevas benzoxepinas a través de modificaciones químicas empleando fenoles sustituidos y un AE con carvacrol, para demostrar la aplicabilidad de los AE como materia prima en síntesis; y, finalmente, estudiar algunas bioactividades (e.g., antioxidantes y anti-acetilcolinesterasa) de los AE y de las moléculas sintéticas derivadas. El primer capítulo contiene la recopilación de la composición química de: extractos de 9 especies de albahacas (flores y hojas), diferenciados por análisis estadístico multivariable; y, de extractos y aceites de especies aromáticas con alto contenido de timol, carvacrol, trans-anetol o estragol. El segundo capitulo reporta la ruta sintética en cuatro etapas empleada para la obtención de nuevas 1-benzoxepinas sustituidas, a partir de fenoles sustituidos y un aceite esencial que contienen carvacrol. Se utilizaron como principales herramientas sintéticas la transposición de Claisen y la metátesis con cierre de anillo. Todos los compuestos involucrados en cada etapa fueron caracterizados mediante IR, CG-EM y RMN. Finalmente, el tercer capítulo incluye las evaluaciones in vitro de las propiedades antioxidantes, mediante métodos colorimétricos de screening (ensayos con el catión-radical ABTS+• ) y sistema modelo (oxidación del ácido linoleico), y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los AE bajo estudio junto con todas las moléculas sintetizadas. Adicionalmente, los datos obtenidos de los valores de TEAC de las moléculas sintéticas se correlacionaron con sus PI, determinados a través de cálculos computacionales. Se incluyen algunos resultados preliminares de actividades antifúngica, antiprotozoarios (Leishmania chagasi y Trypanosoma cruzi) y citotoxicidad.Item Estudio del potencial sintético de orto-alilanilinas y 5-alil-4,6-dicloropirimidinas dirigido al desarrollo de nuevas baterías de derivados de sistemas policíclicos nitrogenados de interés biológico(Universidad Industrial de Santander, 2016) Acosta Quintero, Lina María; Palma Rodríguez, Alirio; Cobo Domingo, JustoDentro de los múltiples sistemas heterocíclicos usados frecuentemente como andamios moleculares en el diseño y desarrollo de nuevas moléculas biológicamente activas, un lugar privilegiado lo ocupan las dihidrodibenzo[b,e]azepinas, las dihidrodibenzo[b,f]azepinas, las pirimidinas y los benzimidazoles, sistemas heterocíclicos nitrogenados ampliamente estudiados debido a que hacen parte de la estructura molecular de medicamentos de uso actual. Teniendo en consideración el inherente y reconocido valor fármaco–biológico de estos sistemas heterocíclicos, en la presente Tesis Doctoral se plantearon dos objetivos. De una parte, se seleccionaron como modelos dos fármacos centrados en el núcleo de la dibenzo[b,e]azepina: la mianserina, un potente antidepresivo, y la epinastina, un efectivo antihistamínico, y se estudió la viabilidad de diferentes rutas sintéticas diseñadas en el Laboratorio de Síntesis Orgánica de la UIS como alternativas a las ya existentes, para acceder a nuevas series de análogos estructurales de estos dos fármacos. De otra parte, se diseñó y se validó una ruta de síntesis para preparar nuevas series de derivados de la 5,6–dihidro–11H–benzo[b]pirimido[5,4–f]azepina, un sistema heterocíclico diaza–análogo de la dibenzo[b,f]azepina, del cual se tiene muy poca información de carácter sintético y biológico. Usando como guía los postulados de la estrategia DOS, se creó una quimioteca estructuralmente diversa de derivados de este sistema tricíclico a través de la funcionalización de la posición C–4 con el anillo del benzimidazol, lo que resultó en la creación de nuevos híbridos moleculares del tipo dihidro–11H– benzo[b]pirimido[5,4–f]azepina–benzimidazol, y con otros grupos de carácter nucleofílico, que, en el caso de la función hidracina, permitió el acceso a derivados desconocidos del sistema tetracíclico 12,13–dihidro–7H–[1,2,4]triazolo[4’,3’:1,6]pirimido[4,5–b]benzo[f]azepina. Finalmente, el estudio de la actividad anticancerígena de las nuevas 5,6–dihidroItem Preparación de nuevos híbridos triazol-(hidroxi)quinolinas como posibles agentes antifúngicos e insecticidas(Universidad Industrial de Santander, 2021) Luna Parada, Luz Karime; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichBasándose en la táctica de hibridación molecular y el potencial de reacciones de cicloadición 1,3dipolar tipo química clic se prepararon y caracterizaron dos tipos híbridos moleculares: híbridos hidroxiquinolintriazoles conjugados basados en la estructura de la 8hidroxiquinolina e híbridos quinolintriazoles fusionados, derivados del fragmento 7cloroquinolin4ilo proveniente de la 2,7dicloroquinolina. Su preparación se basó en el protocolo de SharplessFokin usando el sulfato de cobre (II) pentahidrato y ácido ascórbico (ascorbato de sodio) en una mezcla de disolventes, agua y alcoholes. La realización de la prospección biológica (actividad antifúngica e insecticida) de nuevos híbridos obtenidos arrojó los nuevos resultados interesantes sobre las propiedades inhibitorias del crecimiento de los hongos de los géneros Candida y Fusarium y de las larvas del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda). Los resultados de la actividad antifúngica in vitro de los híbridos conjugados indicaron que algunas moléculas muestran fuerte actividad fungicida con CIM entre 7,8 y 62,5 µg/mL y CFM entre 15,6 y 125 µg/mL. Las propiedades insecticidas (LD50 327,1996,9 g/larva) de los híbridos fusionados se examinaron realizando bioensayos por aplicación tópica de los compuestos sobre larvas de peso promedio 500 ± 50 mg. El análisis de la actividad antialimentaria de los derivados reveló que las CE50 estuvieron en el rango de 316,0 hasta 630,1 µg/mL. En conclusión, la simplicidad y la eficacia del procedimiento sintético empleado para la generación de los dos tipos de híbridos quinolintriazólicos no solo permitieron su preparación a gran escala sino su evaluación tanto in vitro e in vivo sobre diferentes modelos de hongos e insectos abriendo un camino para el desarrollo de nuevos modelos de moléculas con actividad antifúngica y/o insecticida que puedan ser útiles para combatir los hongos y/o insectos que atacan a la palma aceite y al cultivo de maíz.Item Síntesis de (1,2,3,4-tetrahidro)quinolinas e isoindolo (2,1-a)quinolin-11(5h)-onas, potenciales agentes antioxidantes o anticancerígenos, vía reacción imino diels-alder en condiciones de química verde(Universidad Industrial de Santander, 2015) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir ValentinovichLa síntesis de moléculas orgánicas teniendo como modelos los diseños naturales, en especial los alcaloides, es una de las vías más efectivas para acceder a estructuras con potencial actividad biológica. Por tal razón, en esta investigación se llevó a cabo la optimización de condiciones de reacción para la obtención pequeñas librerías de compuestos análogos de las 1,2,3,4-tetrahidrqouinolinas (THQs) con rendimientos buenos y excelentes. Se empleó la reacción de Diels-Alder (DA) como herramienta líder en la obtención de N-hterociclos de seis miembros, usando por primera vez el SDS en solución acuosa a pH ácido en la síntesis imino DA de demanda inversa. Bajo estas condiciones se obtuvieron dos series de 20 y 9 compuestos, las 2-metil-THQ (3, 68-99 %) y las 2-aril-THQ (8, 15-56 %), respectivamente. Por otra parte, se sintetizó un nuevo sólido ácido a base de celulosa, AMCell-SO3H, el cual se empleó en la preparación de una serie de 19 moléculas, las isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (11, 45-82 %). Así mismo, se emplearon condiciones de reacción convencionales como el CAN en acetonitrilo como solvente para la obtención de una serie de 2-aril-quinolinas (5, 54-82 %); así como el BF3·OEt2 en acetonitrilo para llevar a cabo la síntesis de una nueva serie de 5-isoprenil- isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (14, 68-90 %). Por último se evaluó la actividad antioxidante de las 2-metil-THQ econtrando dos compuestos líderes en ensayos antiradicalarios como el 3a y el 3o con valores de TEAC de 1.41 y 1.27 respectivamente, superiores a los compuestos de referencia. De igual forma, se realizaron los ensayos de citotoxicidad para un panel de muestras, encontrando un nuevo hit contra líneas celulares de cáncer de cérvix. El compuesto 11l presentó una actividad IC50 de 78 nM y fue inactvio contra líneas celulares de fibroblastos.