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https://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/8921

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Algunos aspectos del comportamiento químico de las 2-a-furil (a-tienil)-4- [2-oxopirrolidin-1-il] -1,2,3,4- tetrahidroquinolinas sustituidas
(Universidad Industrial de Santander, 2007) Mora Cruz, Uriel; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
Las 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas (1,2,3,4-THQ) son interesantes blancos de estudios, debido a su amplia gama de aplicaciones. Es así que el desarrollo de nuevas y efectivas metodologías sintéticas es una tarea constante para el químico orgánico, pero quizás una de las metodologías que es más ampliamente usada para la generación de este tipo de estructuras, es la reacción de imino-Diels-Alder. A partir de las 1,2,3,4-THQ se pueden obtener las quinolinas mediante oxidación, utilizando azufre elemental (S8) como agente oxidante. Estos compuestos también son de gran importancia tanto industrial como farmacológica. De otro lado, la gran reactividad del anillo del furano y en especial frente a dienófilos hace que sea usado como bloque de construcción para acceder a policíclos cuando se usa en la reacción de Diels-Alder intramolecular, con la cual se obtuvo las isoindolo[2,1a]quinolinas. Ya que la síntesis de las quinolinas -furil y -tienil sustituidas demostró ser muy efectiva y debido a los resultados de estudios preliminares de citotoxicidad y contra el Trypanosoma cruzi, parásito causante de la enfermedad de Chagas, se resalta el hecho que algunas pueden convertirse en las cabezas de serie para el estudio del tratamiento contra dicha enfermedad.
Creación de una nueva quimioteca de tetrahidro-1-benzoazepinas sustituidas en c-2 con apéndices de tipo alquenilo/etinilo, y estudio preliminar de su actividad biológica
(Universidad Industrial de Santander, 2010) Acosta Quintero, Lina María; Palma Rodriguez, Alirio
En previos trabajos realizados en el LSO, se describió la síntesis estereoselectiva de múltiples derivados de la 1,4-epoxitetrahidro-1-benzoazepina y de la 4- hidroxitetrahidro-1-benzoazepina con funcionalización variada en la posición C-2 del anillo azepínico, con los que se logró crear una librería de compuestos con una amplia diversidad estructural, que resultó de la unión de diferentes apéndices a un esqueleto molecular común, que en este caso es el anillo de la tetrahidro-1- benzoazepina. Estudios de actividad biológica de derivados de las series 2-exo-aril-1,4-epoxi2,3,4,5-tetrahidronafto[1,2-b]azepinas, 2-exo-aril-1,4-epoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1- benzoazepinas, 2-exo-(2-tienil; 2-furil)-1,4-epoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1- benzoazepinas, y sus correspondientes productos de reducción (tetrahidro-1- benzoazepinoles), permitieron identificar varias moléculas con promisorias actividades ansiolítica y antiparasitaria contra Trypanosoma cruzi y Leishmania chagasi. Motivados por estos interesantes antecedentes y también por el deseo de profundizar aún más en el estudio de las características estructurales y potencial biológico de este tipo de compuestos nuevos, se planteó la presente investigación que arrojó resultados con los que se comprobó una vez más la versatilidad de la ruta de síntesis que fue diseñada en el LSO, mediante la síntesis exitosa de nuevas series de tetrahidro-1-benzoazepinas sustituidas, esta vez, en C-2 con varios apéndices de tipo alquenilo y etinilo, con lo cual se incrementó el número de derivados existentes de este heterosistema, para así tener una visión más clara de las posibles aplicaciones útiles de los compuestos diseñados. Adicionalmente, los resultados preliminares del estudio de la actividad antiparasitaria y ansiolítica de algunos de los compuestos sintetizados, son nuevos elementos que ayudarán a entender mejor la influencia que ejerce la naturaleza de los sustituyentes en C-2 del anillo azepínico sobre las propiedades biológicas de las correspondientes tetrahidro-1-benzoazepinas, elementos que bien podrían servir de fundamento para la elaboración de un estudio más sofisticado de la relación estructuraactividad.
Estudio teórico de la cicloadicion intramolecular 1,3-dipolar de las nitronas isómeras orto-alil-(e)-n-bencilidenanilina n-oxido y orto-alil-(z)-n bencilidenanilina n-oxido
(Universidad Industrial de Santander, 2010) Rozo Correa, Ciro Eduardo; Daza Espinosa, Martha Cecilia; Palma Rodriguez, Alirio
En el Laboratorio de Síntesis Orgánica de la UIS se diseñó y se implementó con éxito una ruta sintética con el fin de acceder a nuevos derivados de la tetrahidro-1-benzoazepina-2,4-disustituida. La etapa crucial en esta ruta, es la oxidación selectiva de orto-alil-N-bencilanilinas y la subsiguiente cicloadición intramolecular 1,3-dipolar de las nitronas isómeras E y Z generadas in situ. En el proceso de cicloadición intramolecular 1,3- dipolar de una mezcla de nitronas isómeras E y Z se espera que a partir de una nitrona Z se forme un oxaazabiciclo exo, y que a partir de una nitrona isómera E se forme el oxa-azabiciclo endo. Sin embargo, los resultados obtenidos indican inequívocamente que sólo se forme el estereoisómero exo. En esta serie de compuestos y en las condiciones de reacción utilizadas, no se ha registrado la formación del estereoisómero endo En esta investigación se realizó una exploración de la superficie de energía potencial (PES) de las nitronas isómeras E y Z, localizando mínimos y un estado de transición. Una vez localizados los puntos estacionarios sobre la PES se realizó el cálculo de la coordenada intrínseca de reacción (IRC) que conecto reactivos y productos en la reacción de cicloadición intramolecular 1,3-dipolar. Por último se hizo un análisis topológico de la densidad de carga y de la función de localización electrónica.
Fenilpropanos c6-c2 en la síntesis sostenible de nuevas moléculas tipo (neo) lignanos, agentes con potencial actividad antioxidante y antitumoral
(Universidad Industrial de Santander, 2010) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
El trabajo desarrollado recopila información sobre algunos sistemas moleculares conocidos como lignanos y las unidades que los constituyen, los fenilpropanos (Cé-C3). Teniendo presente la importancia biológica de estos compuestos naturales (lignanos y fenilpropanos), se estudió su arquitectura molecular y planteó, según el análisis retrosintético, la herramienta de síntesis idónea para su obtención. Vía reacciones Sv2 se obtuvieron los ésteres y éteres (iso) eugenólicos, con rendimientos superiores al 90 %. Por otro lado, bajo condiciones básicas de reacción (NaOH) y empleando formaldehido, se realizó la hidroximetilación del eugenol y la obtención de un nuevo derivado 1,3-dioxano (13). Las cicloadiciones [3+2] y [4+2], reacción de Diels-Alder, fueron empleadas en la síntesis de lignanos carbo- heterociclos. De igual forma se implementaron parámetros de reacción medioambientalmente amigables, introduciendo el PEG 400 y catalizadores heterogéneos (SiO2-0-SO3H). Por otro lado, se llevó a cabo por primera vez la síntesis de heterolignanos aril-naftalénicos y dímeros indánicos del isoeugenol, empleando el aceite esencial de clavo como precursor. Se obtuvieron un total de 13 moléculas (hetero) carbociclos con rendimientos entre el 40 y el 90 %. Su completa caracterización estructural fue elucidada empleando espectroscopia IR, CG-EM y H, 138€ RMN 1D y 2D. Los compuestos sintetizados fueron evaluados contra cuatro tipos de líneas celulares cancerígenas, obteniendo un heterolignano líder en estudios anticancerígeno (28) con un ICso = 8.0 uHM contra células de cáncer de mama (MCF-7). Por otro lado, el ydiisoeugenol y el 1,3-dioxano demostraron un alto potencial antioxidante con un valor de TEAC = 2.6 y 2.4, respectivamente, superior a los compuestos de referencia BHA, BHT y vitamina E. De igual forma al evaluar tres derivados acilados de los eugenoles ante protozoos flagelados, se encontró que el p-nitrobenzoato de eugenilo (9 presenta un 1C50 = 6.92 pM contra 7. cruzí (forma epimastigote) y 8.64 4M contra L. chagasi (forma promastigote), valores destacables para ser un compuesto líder en estudios biomédicos.
Preparación de nuevos híbridos triazol-(hidroxi)quinolinas como posibles agentes antifúngicos e insecticidas
(Universidad Industrial de Santander, 2021) Luna Parada, Luz Karime; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
Basándose en la táctica de hibridación molecular y el potencial de reacciones de cicloadición 1,3dipolar tipo química clic se prepararon y caracterizaron dos tipos híbridos moleculares: híbridos hidroxiquinolintriazoles conjugados basados en la estructura de la 8hidroxiquinolina e híbridos quinolintriazoles fusionados, derivados del fragmento 7cloroquinolin4ilo proveniente de la 2,7dicloroquinolina. Su preparación se basó en el protocolo de SharplessFokin usando el sulfato de cobre (II) pentahidrato y ácido ascórbico (ascorbato de sodio) en una mezcla de disolventes, agua y alcoholes. La realización de la prospección biológica (actividad antifúngica e insecticida) de nuevos híbridos obtenidos arrojó los nuevos resultados interesantes sobre las propiedades inhibitorias del crecimiento de los hongos de los géneros Candida y Fusarium y de las larvas del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda). Los resultados de la actividad antifúngica in vitro de los híbridos conjugados indicaron que algunas moléculas muestran fuerte actividad fungicida con CIM entre 7,8 y 62,5 µg/mL y CFM entre 15,6 y 125 µg/mL. Las propiedades insecticidas (LD50 327,1996,9 g/larva) de los híbridos fusionados se examinaron realizando bioensayos por aplicación tópica de los compuestos sobre larvas de peso promedio 500 ± 50 mg. El análisis de la actividad antialimentaria de los derivados reveló que las CE50 estuvieron en el rango de 316,0 hasta 630,1 µg/mL. En conclusión, la simplicidad y la eficacia del procedimiento sintético empleado para la generación de los dos tipos de híbridos quinolintriazólicos no solo permitieron su preparación a gran escala sino su evaluación tanto in vitro e in vivo sobre diferentes modelos de hongos e insectos abriendo un camino para el desarrollo de nuevos modelos de moléculas con actividad antifúngica y/o insecticida que puedan ser útiles para combatir los hongos y/o insectos que atacan a la palma aceite y al cultivo de maíz.
Síntesis de (1,2,3,4-tetrahidro)quinolinas e isoindolo (2,1-a)quinolin-11(5h)-onas, potenciales agentes antioxidantes o anticancerígenos, vía reacción imino diels-alder en condiciones de química verde
(Universidad Industrial de Santander, 2015) Merchán Arenas, Diego Rolando; Kouznetsov, Vladimir Valentinovich
La síntesis de moléculas orgánicas teniendo como modelos los diseños naturales, en especial los alcaloides, es una de las vías más efectivas para acceder a estructuras con potencial actividad biológica. Por tal razón, en esta investigación se llevó a cabo la optimización de condiciones de reacción para la obtención pequeñas librerías de compuestos análogos de las 1,2,3,4-tetrahidrqouinolinas (THQs) con rendimientos buenos y excelentes. Se empleó la reacción de Diels-Alder (DA) como herramienta líder en la obtención de N-hterociclos de seis miembros, usando por primera vez el SDS en solución acuosa a pH ácido en la síntesis imino DA de demanda inversa. Bajo estas condiciones se obtuvieron dos series de 20 y 9 compuestos, las 2-metil-THQ (3, 68-99 %) y las 2-aril-THQ (8, 15-56 %), respectivamente. Por otra parte, se sintetizó un nuevo sólido ácido a base de celulosa, AMCell-SO3H, el cual se empleó en la preparación de una serie de 19 moléculas, las isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (11, 45-82 %). Así mismo, se emplearon condiciones de reacción convencionales como el CAN en acetonitrilo como solvente para la obtención de una serie de 2-aril-quinolinas (5, 54-82 %); así como el BF3·OEt2 en acetonitrilo para llevar a cabo la síntesis de una nueva serie de 5-isoprenil- isoindolo[2,1-a]quinolin11(5H)-onas (14, 68-90 %). Por último se evaluó la actividad antioxidante de las 2-metil-THQ econtrando dos compuestos líderes en ensayos antiradicalarios como el 3a y el 3o con valores de TEAC de 1.41 y 1.27 respectivamente, superiores a los compuestos de referencia. De igual forma, se realizaron los ensayos de citotoxicidad para un panel de muestras, encontrando un nuevo hit contra líneas celulares de cáncer de cérvix. El compuesto 11l presentó una actividad IC50 de 78 nM y fue inactvio contra líneas celulares de fibroblastos.
Síntesis y caracterización de nuevos compuestos derivados de los sistemas tricíclicos de la benzo[f]pirazino[1,2-a]azepino-1,4-diona y benzo[f][1,2,4]triazino[4,5-a]azepin-4(3h)-ona de interés biológico
(Universidad Industrial de Santander, 2017) Guerrero Pardo, Sergio Andres; Palma Rodriguez, Alirio
Los sistemas heterociclícos nitrogenados de la tetrahidro–1–benzazepina, la 2,5– dicetopiperazina y la 1,2,4–triazina han sido ampliamente estudiados tanto desde el punto de visto sintético como farmacológico debido a que hacen parte del andamio estructural de numerosos compuestos que poseen un alto potencial biológico. Es por eso, que el Laboratorio de Síntesis Orgánica (LSO) de la Universidad Industrial de Santander ha enfocado sus esfuerzos en crear nuevos sistemas heterocíclicos que no han sido reportados. Así, mediante la utilización de una ruta de síntesis propia se logró acceder a 20 nuevos compuestos tricíclicos: siete 3–bencil –6–hidroxi–3–2,3,4a,5,6,7–hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2–a] azepina–1,4–dionas, siete 6–hidroxi–3–(2–hidroxietil)–2,3,4a,5,6,7–hexahidrobenzo [f]pirazino[1,2–a]azepina–1,4–dionas y seis 6–hidroxi–4a,5,6,7–tetrahidrobenzo[f][1,2,4] triazino[4,5–a]azepin–4(3H)–onas, a partir de los 2–((2–alilaril)amino)acetatos de metilo como sustratos de partida clave. En esta trabajo de investigación se reportan las propiedades físicas y espectroscópicas de los productos intermedios y finales obtenidos durante la síntesis, por medio de los métodos convencionales de elucidación como la espectroscopia de infrarrojo (IR), cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC–MS), espectrometría de masas de ionización por Electrospray (ESI–MS), espectrometría de masas de alta resolución (HRMS), resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) y de carbono (RMN 13C) y en algunos casos difracción de rayos X de monocristal. Teniendo en cuenta la importancia que poseen estos heterosistemas, la actividad anticancerígena de la mayoría de los compuestos que se reportan por primera vez fueron evaluados en 60 líneas celulares de cáncer en el Instituto Nacional de Cancer (NCI) de los Estados Unidos.

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