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Estudio del efecto del dimetilfumarato en la neutropenia y neuropatía periférica inducidas por el docetaxel en un modelo experimental in vivo

Abstract

Introducción: El docetaxel es un taxano usado para tratar diferentes tipos de cáncer. Su efectividad se limita principalmente por la mielotoxicidad y la neuropatía periférica, efectos adversos que a menudo conducen a la interrupción del tratamiento. El dimetilfumarato se propuso como alternativa terapéutica de combinación con el docetaxel dadas sus propiedades antioxidantes y citoprotectoras. Objetivo: Evaluar el efecto protector del dimetilfumarato contra la neuropatía periférica y la neutropenia inducida por el docetaxel en un modelo experimental in vivo. Metodología: Se evaluaron cuatro esquemas de administración de docetaxel en ratas Wistar para establecer el modelo de daño más confiable. En el esquema 1 se administró una dosis única de 15 mg/kg de docetaxel (10 mg/mL). El esquema 2 consistió de dos dosis de 15 mg/kg de docetaxel separadas por tres semanas. El esquema 3 tuvo 6 dosis de 5 mg/kg de docetaxel administradas semanalmente. Para el esquema 4, se administraron tres dosis de docetaxel de 15 mg/kg, una cada 3 semanas. Cuatro días después de la última dosis en cada esquema, se ejecutaron pruebas sensoriales y se obtuvo sangre para evaluar neutropenia. Tras establecer el modelo de daño, se administró dimetilfumarato oral (100 mg/kg/semana) 4 días previo y el mismo día de cada administración de docetaxel para evaluar su efecto protector. Resultados: El esquema 3 fue el que mejor representó los dos tipos de daño. El dimetilfumarato atenuó la hiperalgesia inducida por docetaxel en las pruebas de presión en pata (P<0.05) y cola (P<0.02). Se observó una tendencia aparente de atenuación de la neutropenia, pero sin significancia estadística. Se reportaron otros marcadores de toxicidad que llevaron a revisar y discutir sobre otros potenciales efectos del docetaxel. Los marcadores de estrés oxidante en los nervios ciáticos de los animales bajo estudio no mostraron diferencias significativas entre los grupos. Conclusión: El modelo experimental de daño por docetaxel establecido demostró ser útil y confiable para la evaluación de agentes protectores como el dimetilfumarato. Este atenuó la hiperalgesia inducida por el docetaxel, pero no la neutropenia. Dado que no se evidenció que el estrés oxidante mediara el daño en nervio periférico, se proponen futuros experimentos para la dilucidación de estos mecanismos.