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Bases moleculares del cambio conformacional y aglomeración de la β-2-microglobulina. Efecto del Cu+2 como mediador en la formación de fibras amiloides

Resumen

Se estudiaron las bases moleculares que posibilitan la formación de fibras amiloides a partir de unidades de β-2-microglobulina (β2m) utilizando métodos computacionales. Estas fibras se acumulan en el sistema musculo esquelético de pacientes con insuficiencia renal crónica, afección conocida como la amiloidosis relacionada con largos tratamientos de diálisis. De acuerdo con recientes estudios experimentales la formación de proto-fibras discretas, i.e. dímeros, tetrámero y hexámeros, es inducida por la unión del Cu2+ a la proteína. Para entender cómo se inicia el proceso de precipitación de la proteína se estudió el cambio conformacional y aglomeración de la β2m. Se realizaron múltiples simulaciones de docking ion - proteína, dinámica molecular, docking proteína - proteína y minimizaciones de energía para lograr este propósito. Los resultados de docking ion - prote´ına muestran que el Cu2+ se ubica en la vecindad de los residuos N-terminales y alrededor de la His31, en concordancia con las evidencias experimentales. Los resultados de dinámica molecular (DM) revelan la importancia del Cu2+ como factor desestabilizante de la conformación nativa de la proteína. Por otra parte, los resultados de docking holo-proteína - holo-proteína confirman la importancia del acoplamiento antiparalelo entre los dos monómeros, los cuales se unen a través de las láminas ABED - ABED. También se corroboró la importancia de la conformación aplegada del bucle DE, consecuencia de la unión del Cu2+en la proteína, en el acoplamiento antiparalelo. Además, los análisis de momentos multipolares muestran como el cambio de grupos funcionales en las láminas ABED de los monómeros promueven una pérdida de complementariedad electrostática en la interfase del dímero. Finalmente, los resultados de docking dímero-β2m - d´ımero-β2m evidencian las distintas posibilidades de las configuraciones tetraédricas de la holo-proteína. Además, muestran que la estructura más estable es el acoplamiento paralelo de dímeros me-diado por la interacción entre los fragmentos D de un dímero con las hojas G del dímero complementario.