Diseño de síntesis de híbridos moleculares quinolínicos con diferentes unidades farmacoforicas
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Date
2011
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Publisher
Universidad Industrial de Santander
Abstract
Las propiedades Drug-like constituyen un elemento importante entorno a los proyectos de descubrimiento de nuevos fármacos. Este termino llegó a ser empleado comúnmente después del importante trabajo desarrollado por Lipinski y colaboradores. La optimización de las propiedades Drug-like es un area importante del descubrimiento de fármacos antiparasitarios, en general, y antimaláricos, en particular. La Investigación durante las dos últimas décadas ha demostrado la creciente resistencia a la Cloroquina (CQ) y la emergente resistencia a la Mefloquina por parte de Plasmodium falciparum; por tanto, existe aun un alto potencial por desarrollar nuevos compuestos antimaláricos activos contra parásitos multiresistentes. El grupo amino terciario presente en la mayoría de los fármacos 4-aminoquinolínicos es considerado responsable de la acumulación del medicamento en la vacuola digestiva del parasito, y de proveer lipofilicidad gracias a su carácter básico. Sin embargo, la introducción de unidades estructurales que disminuyen altamente la basicidad de este grupo ha demostrado incrementar la actividad antimalárica de una gran variedad de análogos de la CQ. En el presente trabajo, se realizó la síntesis de nuevos N-derivados 4-amino-7-cloroquinolínicos mediante la modificación selectiva del grupo amino de la cadena de N-(7-cloroquinolin-4-il) alquildiaminas, fragmento base del fármaco Chloroquina (CQ), a través de la incorporación de los sistemas heterocíclicos de 2-imino-tiazolidin-4-ona y 1H-pirrol-2,5-diona. Estos potenciales moduladores de actividad fueron seleccionados gracias a sus propiedades características, y evaluados mediante monitoreo virtual empleando las plataformas de OSIRIS y Molinspiration. Los derivados diseñados y sintetizados han mostrado un perfil de toxicidad bajo, una actividad antimicótica y antibacteriana moderada e incrementar la actividad antimalárica de los análogos de la CQ sin afectar la lipofilicidad, de acuerdo con lo descrito en la literatura. Estos resultados sugieren los compuestos obtenidos como candidatos prominentes para ensayos biológicos avanzados contra diferentes cepas de P. falciparum, entre otras patologias.
Description
Keywords
4-amino-7-cloroquinolinas, 2-imino-tiazolidin-4-onas, 1H-pirrol-2, 5-dionas, Híbridos moleculares, Diseño basado en propiedades, propiedades drug-like, agentes antimaláricos.