Diseño de síntesis de híbridos moleculares quinolínicos con diferentes unidades farmacoforicas

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dc.contributor.advisorKouznetsov, Vladimir Valentinovich
dc.contributor.authorRojas Ruiz, Fernando Andrés
dc.date.accessioned2024-03-03T18:45:35Z
dc.date.available2011
dc.date.available2024-03-03T18:45:35Z
dc.date.created2011
dc.date.issued2011
dc.description.abstractLas propiedades Drug-like constituyen un elemento importante entorno a los proyectos de descubrimiento de nuevos fármacos. Este termino llegó a ser empleado comúnmente después del importante trabajo desarrollado por Lipinski y colaboradores. La optimización de las propiedades Drug-like es un area importante del descubrimiento de fármacos antiparasitarios, en general, y antimaláricos, en particular. La Investigación durante las dos últimas décadas ha demostrado la creciente resistencia a la Cloroquina (CQ) y la emergente resistencia a la Mefloquina por parte de Plasmodium falciparum; por tanto, existe aun un alto potencial por desarrollar nuevos compuestos antimaláricos activos contra parásitos multiresistentes. El grupo amino terciario presente en la mayoría de los fármacos 4-aminoquinolínicos es considerado responsable de la acumulación del medicamento en la vacuola digestiva del parasito, y de proveer lipofilicidad gracias a su carácter básico. Sin embargo, la introducción de unidades estructurales que disminuyen altamente la basicidad de este grupo ha demostrado incrementar la actividad antimalárica de una gran variedad de análogos de la CQ. En el presente trabajo, se realizó la síntesis de nuevos N-derivados 4-amino-7-cloroquinolínicos mediante la modificación selectiva del grupo amino de la cadena de N-(7-cloroquinolin-4-il) alquildiaminas, fragmento base del fármaco Chloroquina (CQ), a través de la incorporación de los sistemas heterocíclicos de 2-imino-tiazolidin-4-ona y 1H-pirrol-2,5-diona. Estos potenciales moduladores de actividad fueron seleccionados gracias a sus propiedades características, y evaluados mediante monitoreo virtual empleando las plataformas de OSIRIS y Molinspiration. Los derivados diseñados y sintetizados han mostrado un perfil de toxicidad bajo, una actividad antimicótica y antibacteriana moderada e incrementar la actividad antimalárica de los análogos de la CQ sin afectar la lipofilicidad, de acuerdo con lo descrito en la literatura. Estos resultados sugieren los compuestos obtenidos como candidatos prominentes para ensayos biológicos avanzados contra diferentes cepas de P. falciparum, entre otras patologias.
dc.description.abstractenglishDrug-like properties are an integral element of drug discovery projects. This term became commonly used following the pivotal work of Lipinski and co-workers. Drug-like properties optimization is an important area of antiparasitic drug discovery, in general, and antiplasmodial agents development, in particular. Investigation during the last two decades has shown the increasing chloroquine (CQ) resistance and the emerging mefloquine resistance by Plasmodium falciparum; thus, there is still a high potential for developing new active antimalarial compounds against multidrug resistant parasites. The tertiary amino group present in most 4-aminoquinoline drugs is considered responsible for the drug accumulation within the parasite digestive vacuole, and to provide lipophilicity because of its basic character. Nevertheless, the introduction of structural features that highly decrease this group basicity has proved to increase the antimalarial activity of several CQ analogues. In the present work, the synthesis of new 4-amino-7-chloroquinoline N-derivatives were performed by selective modification of the side chain amino group of N-(7-chloroquinolin-4-yl) alkyldiamines, basis framework of CQ drug, through the incorporation of the heterocyclic 2- imino-thiazolidin-4-one and 1H-pyrrol-2,5-dione systems. These potential activity modulators were selected thanks to their characteristic properties, and evaluated by virtual screening employing the OSIRIS and Molinspirations platforms. The designed and synthesized quinolinic derivatives shown a low toxicity profile, a moderate antimicotic and antibacterial activity and, to increase the antimalarial activity of CQ analogues without affecting the lipophilicity as described in literature. These results suggest the obtained compounds as prominent candidates for
dc.description.degreelevelMaestría
dc.description.degreenameMagíster en Química
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.reponameUniversidad Industrial de Santander
dc.identifier.repourlhttps://noesis.uis.edu.co
dc.identifier.urihttps://noesis.uis.edu.co/handle/20.500.14071/25828
dc.language.isospa
dc.publisherUniversidad Industrial de Santander
dc.publisher.facultyFacultad de Ciencias
dc.publisher.programMaestría en Química
dc.publisher.schoolEscuela de Química
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.creativecommonsAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.licenseAttribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0
dc.subject4-amino-7-cloroquinolinas
dc.subject2-imino-tiazolidin-4-onas
dc.subject1H-pirrol-2
dc.subject5-dionas
dc.subjectHíbridos moleculares
dc.subjectDiseño basado en propiedades
dc.subjectpropiedades drug-like
dc.subjectagentes antimaláricos.
dc.subject.keyword4-amino-7-chloroquinolines
dc.subject.keyword2-imino-thiazolidin-4-ones
dc.subject.keyword1H-pyrrol-2
dc.subject.keyword5-diones
dc.subject.keywordMolecular hybrids
dc.subject.keywordProperty-based design
dc.subject.keyworddrug-like properties
dc.subject.keywordantimalarial agents.
dc.titleDiseño de síntesis de híbridos moleculares quinolínicos con diferentes unidades farmacoforicas
dc.title.englishDesign and Synthesis of Chloroquine Hybrids With Different Pharmacoforic Frameworks.
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/version/c_b1a7d7d4d402bcce
dc.type.hasversionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_bdcc
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Maestria
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